Пігулки Глівек 100 мг №60

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ГЛІВЕК^®

(GLIVEC^®)

Склад:

діюча речовина: imatinib;

1 таблетка містить іматинібу мезилату у перерахуванні на іматиніб 100 мг або 400 мг; допомiжнi речовини: ядро таблетки: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, гіпромелоза, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний; покриття: заліза оксид червоний     (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), макрогол 4000, тальк, гіпромелоза.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Іматиніб.

Код АТС L01X E01.

Клінічні характеристики.

Показання.

·          Лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з уперше діагностованою позитивною (Ph+) (з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми (bcr-abl)) хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ), для яких трансплантація кісткового мозку не розглядається як перша лінія терапії;

·          лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з (Ph+ ХМЛ) у хронічній фазі після невдалої терапії інтерфероном альфа або у фазі акселерації, або у фазі бластної кризи захворювання;

·          у складі хіміотерапії дорослих пацієнтів з уперше діагностованою позитивною гострою лімфобластною лейкемією (Ph+ГЛЛ) з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми;

·          як монотерапія дорослих пацієнтів з гострою лімфобластною лейкемією (Ph+ГЛЛ) у стадії рецидиву або яка важко піддається лікуванню;

·          лікування дорослих пацієнтів з мієлодиспластичними/мієлопроліферативними захворюваннями (MDS/MPD), пов’язаними з перебудовою гена рецептора тромбоцитарного фактора росту (ТФР);

·          лікування дорослих з гіпереозинофільним синдромом (ГЕС) та/або хронічною еозинофільною лейкемією (ХЕЛ) з перебудовою генів FIP1L1-PDGFRα;

Ефект від застосування Глівеку^® при трансплантації кісткового мозку недостатньо вивчений.

Показаний також для:

·          лікування дорослих пацієнтів з Kit (CD117)-позитивними неоперабельними та/або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами (ГІСТ);

·          ад’ювантної терапії дорослих пацієнтів, у яких існує високий ризик рецидиву Kit (CD117)-позитивних злоякісних гастроінтестинальних стромальних пухлин (ГІСТ) після резекції. Пацієнти, у яких існує низький чи мінімальний ризик, можуть не отримувати ад’ювантну терапію;

·          лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною випираючою дерматофібросаркомою, (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)), та дорослих пацієнтів з рецидивуючою та/або метастатичною дерматофібросаркомою (DFSP), які не можуть бути видалені хірургічним шляхом.

Протипоказання. Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якого іншого компонента препарату.

Спосіб застосування та дози.

Терапію повинен проводити лікар, який має досвід лікування пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями крові і злоякісними саркомами, залежно від нозології.

Для доз препарату 400 мг та вище (див. рекомендації щодо дозування нижче), застосовують таблетки 400 мг (не діляться).

Для доз препарату, інших ніж 400 мг та 800 мг (див. рекомендації щодо дозування нижче), застосовують таблетки 100 мг, що можуть ділитися.

Призначені дози слід приймати перорально під час їди, запиваючи великою кількістю води, щоб звести до мінімуму ризик подразнення шлунково-кишкового тракту. Препарат у дозах 400 або 600 мг призначають один раз на добу, тоді як дозу 800 мг слід призначати по       400 мг 2 рази на добу, вранці і ввечері.

Для пацієнтів, які не можуть проковтнути таблетку, вкриту оболонкою, її можна розчинити у склянці мінеральної води або яблучного соку. Необхідну кількість таблеток слід помістити у відповідний об’єм рідини (приблизно 50 мл для таблетки 100 мг та 200 мл для таблетки      400 мг) і розмішати ложкою. Суспензію слід випити відразу після повного розчинення таблетки.

Дозування при хронічному мієлолейкозі (ХМЛ) у дорослих пацієнтів

Рекомендована доза препарату Глівек^® для дорослих пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі становить 400 мг на добу. Хронічна фаза ХМЛ визначається, якщо задовольняються усі з таких критеріїв: бластів < 15 % у крові та кістковому мозку, базофілів у периферичні крові   < 20 %, тромбоцитів > 100 х 10⁹/л.

Рекомендована доза Глівеку^® для дорослих пацієнтів у фазі акселерації становить 600 мг/добу. Фаза акселерації визначається за наявністю будь-якого з таких критеріїв: бластів    ≥ 15 %, але < 30 % у крові або в кістковому мозку, бластів та пролімфоцитів ≥ 30 % у крові або в кістковому мозку (за умови, що бластів < 30 %), базофілів у периферичній крові            ≥ 20 %, тромбоцитів < 100 х 10⁹/л незалежно від лікування.

Рекомендована доза Глівеку^® для дорослих пацієнтів з бластним кризом становить             600 мг/добу. Бластний криз визначається якщо кількість бластів ≥ 30 % у крові або в кістковому мозку або за наявністю екстрамедулярних проявів захворювання, крім гепатоспленомегалії.

Тривалість лікування: під час клінічних досліджень лікування Глівеком^® продовжувалось до прогресування захворювання. Ефект припинення лікування після досягнення повної цитогенетичної відповіді не вивчався.

Питання щодо збільшення дози з 400 мг до 600 мг або 800 мг для пацієнтів із хронічною фазою захворювання або з 600 мг до максимум 800 мг (що приймається по 400 мг двічі на добу) для пацієнтів з фазою акселерації або бластним кризом може розглядатись за умови відсутності тяжких небажаних лікарських реакцій та тяжкої не пов’язаної з лейкемією нейтропенії або тромбоцитопенії у таких ситуаціях: прогресування захворювання (в будь-який час); відсутність задовільної гематологічної відповіді після принаймні 3 місяців лікування; відсутність цитогенетичної відповіді після 12 місяців лікування або втрата раніше досягнутої гематологічної та/або цитогенетичної відповіді. Після збільшення дози пацієнти потребують ретельного моніторингу з огляду на ймовірність підвищеної частоти небажаних реакцій при застосуванні вищих доз.

Дозування при хронічному мієлолейкозі (ХМЛ) у дітей

Дозування для дітей повинно залежати від площі поверхні тіла (мг/м²). Для дітей з ХМЛ у хронічній та прогресуючій фазі рекомендована доза становить 340 мг/м² на добу (не перевищуючи максимальну добову дозу 800 мг). Препарат можна призначати один раз на добу або альтернативно добову дозу розділити на 2 прийоми ­­– вранці та ввечері. Рекомендовані дози на даний час встановлені з огляду на досвіду застосування препарату у невеликої кількості дітей. Немає досвіду застосування препарату Глівек^® дітям віком до 2 років.

Питання щодо збільшення дози із 340 мг/м² до 570 мг/м² (не перевищувати загальну дозу 800 мг) для дітей можна розглядати за умови відсутності тяжких небажаних лікарських реакцій та тяжкої не пов’язаної з лейкемією нейтропенії або тромбоцитопенії у таких ситуаціях: прогресування захворювання (в будь-який час); відсутність задовільної гематологічної відповіді після принаймні 3 місяців лікування; відсутність цитогенетичної відповіді після 12 місяців лікування або втрата раніше досягнутої гематологічної та/або цитогенетичної відповіді. Після збільшення дози пацієнти потребують ретельного моніторингу з огляду на ймовірність підвищеної частоти небажаних реакцій при застосуванні вищих доз.

Дозування при гострій лімфобластній лейкемії з позитивною філадельфійською хромосомою в лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ)

Рекомендована доза препарату Глівек^® для лікування дорослих пацієнтів з Ph+ ГЛЛ становить 600 мг на добу. Терапію при цьому захворюванні слід проводити під наглядом експерта в галузі гематології впродовж усіх етапів лікування.

Схема лікування: на основі існуючих даних доведено ефективність та безпеку препарату Глівек^® при застосуванні в дозі 600 мг/добу в комбінації з хіміотерапією у фазах індукції, консолідації та підтримуючій фазі хіміотерапії для дорослих пацієнтів із вперше діагностованою Ph+ ГЛЛ. Тривалість терапії Глівеком^® може змінюватися залежно від обраної програми лікування, але в більшості випадків більш тривалий прийом Глівеку^® дає кращі результати.

Для дорослих пацієнтів з рецидивуючою або рефрактерною Ph+ ГЛЛ монотерапія Глівеком^® в дозі 600 мг/добу є безпечною, ефективною і може проводитись, доки хвороба не почне прогресувати.

Дозування при мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворюваннях (MDS/MPD)

Рекомендована доза препарату Глівек^® для лікування пацієнтів з MDS/MPD становить 400 мг на добу.

Тривалість лікування: на даний час завершене тільки одне клінічне дослідження; лікування Глівеком^® продовжувалось до прогресування захворювання. На момент проведення аналізу медіана тривалості лікування становила 47 місяців (24 дні – 60 місяців).

Дозування при гіпереозинофільному синдромі та/або хронічній еозинофільній лейкемії (ГЕС/ХЕЛ)

Рекомендована доза препарату Глівек^® для лікування пацієнтів з ГЕС/ХЕЛ становить 100 мг на добу. Підвищення дози зі 100 мг до 400 мг можна розглядати для пацієнтів, у яких не спостерігається побічних реакцій, і якщо відповідь на лікування недостатньо ефективна.

Лікування слід продовжувати доти, доки пацієнт продовжує отримувати від нього користь.

Дозування для пацієнтів з Kit (CD117)-позитивними неоперабельними та/або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами (ГІСТ) для ад’ювантної терапії дорослих пацієнтів, у яких існує високий ризик рецидиву Kit (CD117)-позитивних злоякісних гастроінтестинальних стромальних пухлин (ГІСТ) після резекції

Рекомендована доза препарату Глівек^® для лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною та/або метастатичною злоякісною стромальною пухлиною ШКТ становить 400 мг на добу. Дані щодо впливу збільшення дози із 400 мг до 600 мг або 800 мг для пацієнтів, у яких хвороба прогресує на тлі низьких доз, обмежені.

Тривалість лікування: в ході клінічних досліджень за участю пацієнтів із стромальними шлунково-кишковими пухлинами лікування Глівеком^® продовжувалося до прогресування захворювання. На момент проведення аналізу медіана тривалості лікування становила 7 місяців (від 7 днів до 13 місяців). Ефект припинення лікування після досягнення відповіді не вивчався.

Рекомендована доза Глівеку^® для ад’ювантного лікування дорослих пацієнтів після резекції стромальних шлунково-кишкових пухлин становить 400 мг/добу. Оптимальну тривалість лікування поки що не встановлено. Тривалість лікування в ході клінічних досліджень, що проводились з метою обґрунтування застосування препарату при цьому показанні, становила 36 місяців.

Дозування при лікуванні пацієнтів з неоперабельною випираючою дерматофібросаркомою (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) та дорослих пацієнтів з рецидивуючою та/або метастатичною дерматофібросаркомою (DFSP), які не можуть бути видалені хірургічним шляхом

Рекомендована доза препарату Глівек^® для лікування дорослих пацієнтів з DFSP становить 800 мг на добу.

Корекція дози у разі розвитку побічних ефектів

Негематологічні побічні ефекти

У разі розвитку тяжких негематологічних побічних ефектів при застосуванні препарату Глівек^® слід припинити лікування до покращання стану пацієнта. Пізніше лікування можна продовжити з урахуванням тяжкості побічних ефектів, що спостерігались при попередньому дозуванні.

При рівні білірубіну, в 3 рази вищому за верхню межу норми (або при підвищенні рівня печінкових трансаміназ більше ніж у 5 разів від верхньої межі норми), слід припинити застосування препарату Глівек^® доти, доки буде спостерігатись зниження білірубіну до рівня, що перевищує верхню межу норми менше ніж у 1,5 раза, а трансаміназ – до рівня, що перевищує верхню межу норми менше ніж у 2,5 раза. Лікування препаратом Глівек^® можна продовжити у знижених добових дозах. Для дорослих дозу слід знижувати з 400 до 300 мг/добу або з 600 до 400 мг/добу, або з 800 мг до 600 мг, а для дітей – з 340 до 260 мг/м² на добу.

Гематологічні побічні ефекти

При розвитку вираженої нейтропенії і тромбоцитопенії рекомендовано знизити дозу препарату або припинити лікування, як вказано в таблиці 1.

                                                                                                                                            Таблиця 1

ГЕС/ (початкова доза 100 мг)	АКН <1,0 x109/л та/або тромбоцитів <50 x109/л	1.      Припинити лікування препаратом Глівек® доти, доки АКН ³1,5 x109/л і тромбоцитів ³75 x109/л. 2.       Поновити лікування препаратом Глівек® у попередній дозі (тобто у дозі, яку застосовували до розвитку тяжкої побічної реакції).
Хронічна фаза ХМЛ, MDS/MPD, ГІСТ (початкова доза 400 мг) ГЕС/ХЕЛ (в дозі 400 мг)	АКН <1,0 x109/л та/або тромбоцити < 50 x109/л	1.      Припинити лікування препаратом Глівек® доти, доки АКН ³1,5 x109/л і тромбоцитів ³75 x109/л. 2.     Поновити лікування препаратом Глівек® у попередній дозі (тобто у дозі, яку застосовували до розвитку тяжкої побічної реакції). 3.     У разі рецидиву АКН <1,0 x 109/л та/або тромбоцитів <50 x 109/л повторити крок 1 і поновити прийом Глівеку® у зменшеній дозі 300 мг.
Діти з хронічною фазою ХМЛ (в дозі 340 мг/м2)	АКН <1,0 x109/л та/або тромбоцити <50 x109/л	1.      Припинити лікування препаратом Глівек®, доки АКН не становитиме ³1,5 x109/л і тромбоцити ³75 x109/л. 2.      Поновити лікування препаратом Глівек® у попередній дозі (тобто у дозі, яку застосовували до розвитку тяжкої побічної реакції). 3.      У разі рецидиву АКН            <1,0x109/л та/або кількості тромбоцитів < 50 x 109/л повторити крок 1 і поновити лікування препаратом Глівек® у дозі 260 мг/м2.
Фаза прогресування і бластної кризи при ХМЛ, Ph+ ГЛЛ (початкова доза 600 мг)	АКНa <0,5 x109/л та/або тромбоцити <10 x109/л	1.     Перевірити зв’язок цитопенії з лейкемією (пункція або біопсія кісткового мозку) 2.     Якщо цитопенія не пов’язана з лейкемією, знизити дозу препарату Глівек® до 400 мг. 3.     Якщо цитопенія зберігається протягом 2-х тижнів, знизити дозу до 300 мг. 4.     Якщо цитопенія зберігається протягом 4-х тижнів і не пов’язана з лейкемією, припинити прийом препарату Глівек® до досягнення рівня АКН ³ 1 x 109/л і тромбоцитів ³ 20 x 109/л, потім поновити лікування в дозі 300 мг.
Фаза акселерації ХМЛ або бластна криза у педіатричних пацієнтів (початкова доза 340 мг/м2)	АКНa < 0,5 x 109/л та/або кількість тромбоцитів < 10 x 109/л	1.      Перевірити, чи цитопенія пов’язана з лейкемією (аспірація або біопсія кісткового мозку). 2.      Якщо цитопенія не пов’язана з лейкемією, зменшити дозу Глівеку® до 260 мг/м2. 3.      Якщо цитопенія триває протягом 2 тижнів, додатково зменшити дозу до 200 мг/м2. 4.      Якщо цитопенія триває протягом 4 тижнів і надалі не пов’язана з лейкемією, припинити прийом Глівеку®, доки АКН не повернеться до значень ≥ 1 x 109/л, а кількість тромбоцитів до ≥ 20 x 109/л, потім поновити лікування в дозі 200 мг/м2.
Неоперабельна випираючою дерматофібросаркома (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) та у дорослих пацієнтів з рецидивуюча та/або метастатична дерматофібросаркома (DFSP), які не можуть бути видалені хірургічним шляхом (при дозі 800 мг)	АКН <1,0 x 109/л та/або кількість тромбоцитів         < 50 x109/л	1.    Припинити лікування препаратом Глівек®, доки АКН не становитиме    ³ 1,5 x 109/л та кількість тромбоцитів ³ 75 x 109/л. 2.    Поновити лікування препаратом Глівек® в дозі 600 мг. 3.    У разі рецидиву АКН <1,0 x109/л та/або кількості тромбоцитів             <50x109/л повторити крок 1 і поновити лікування препаратом Глівек® у дозі 400 мг.
АКН = абсолютна кількість нейтрофілів aспостерігається щонайменше через місяць лікування

Особливі популяції

Застосування в педіатрії

Досвід лікування дітей з ХМЛ віком до 2 років відсутній. Досвід лікування дітей з Ph+ ГЛЛ обмежений, а з MDS/MPD, випираючою дерматофібросаркомою, ГІСТ та ГЕС/ХЕЛ – дуже обмежений.

Безпека та ефективність застосування іматинібу дітям (віком до 18 років) з MDS/MPD, DFSP, ГІСТ і ГЕС/ХЕЛ у ході клінічних досліджень встановлена не була. Наявні на даний час опубліковані дані не дають змоги надати рекомендацій щодо дозування.

Порушення функції печінки

Іматиніб метаболізується головним чином у печінці. Пацієнтам з легким, помірним та тяжким порушенням функції печінки препарат слід призначати в мінімальній рекомендованій добовій дозі 400 мг. При непереносимості дозу можна зменшити.

Класифікація порушення функції печінки

                                                                                                                                              Таблиця 2

Порушення функції печінки	Печінкові функціональні тести
Легке	Загальний білірубін: – 1,5 ВМН; АСТ > ВМН (може бути нормальним або < ВМН, якщо загальний білірубін >ВМН)
Помірне	Загальний білірубін: >1,5–3,0 ВМН; АСТ – будь-яке значення
Важке	Загальний білірубін > 3–10 ВМН; АСТ – будь-яке значення

ВМН – верхня межа норми, прийнята в лікувальній установі

АСТ – аспартатамінотрансфераза

Порушення функції нирок

Пацієнтам з порушенням функції нирок або тим, хто знаходиться на діалізі, препарат слід призначати в мінімальній рекомендованій початковій дозі 400 мг один раз на добу. Однак таким пацієнтам препарат призначають з обережністю. Дозу можна зменшити при непереносимості препарату або підвищити при недостатній ефективності.

Пацієнти літнього віку

Фармакокінетика іматинібу у пацієнтів літнього віку спеціально не вивчалась. У ході клінічних досліджень, за участю 20 % пацієнтів у віці від 65 років, особливостей у фармакокінетиці препарату, пов’язаних з віком, не спостерігалось. Спеціальні рекомендації щодо дозування для пацієнтів літнього віку не потрібні.

Побiчні реакції.

Небажані реакції та їх частота, наведені у таблиці 3, базуються на основних реєстраційних дослідженнях.

                                                                                                                                              Таблиця 3

Інфекції та паразитарні захворювання
Нечасто			Оперізуючий герпес, простий герпес, назофарингіт, пневмонія1, синусит, целюліт, інфекція верхніх дихальних шляхів, грип, інфекція сечовивідних шляхів, гастроентерит, сепсис
Рідко			Грибкова інфекція
Доброякісні, злоякісні та неуточненого характеру новоутворення (в тому числі кісти і поліпи)
Рідко			Синдром лізису пухлини
Порушення функції крові та лімфатичної системи
Дуже часто			Нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія
Часто			Панцитопенія, фебрильна нейтропенія
Нечасто			Тромбоцитопенія, лімфопенія, пригнічення кісткового мозку, еозинофілія, лімфаденопатія
Рідко			Гемолітична анемія
Порушення обміну речовин та харчування
Часто			Анорексія
Нечасто			Гіпокаліємія, підвищений апетит, гіпофосфатемія, знижений апетит, дегідратація, подагра, гіперурикемія, гіперкальціємія, гіперглікемія, гіпонатріємія
Рідко			Гіперкаліємія, гіпомагніємія
Порушення психіки
Часто			Безсоння
Нечасто			Депресія, зниження лібідо, тривожність
Рідко			Сплутана свідомість
Порушення функції нервової системи
Дуже часто			Головний біль2
Часто			Запаморочення, парестезія, порушення смакових відчуттів, гіпестезія
Нечасто			Мігрень, сонливість, синкопе, периферична нейропатія, погіршення пам’яті, ішіас, синдром неспокійних ніг, тремор, крововилив у головний мозок
Рідко			Підвищення внутрішньочерепного тиску, судоми, неврит зорового нерва
Порушення функції органів зору
Часто			Набряк повік, підвищене сльозовиділення, крововилив у кон’юнктиву, кон’юнктивіт, сухість очей, затьмарення зору
Нечасто			Подразнення очей, біль в очах, орбітальний набряк, крововилив у склеру, крововилив у сітківку, блефарит, макулярний набряк
Рідко			Катаракта, глаукома, набряк диска зорового нерва
Порушення функції органу слуху та рівноваги
Нечасто			Вертиго, шум у вухах, втрата слуху
Порушення функції серця
Нечасто			Серцебиття, тахікардія, застійна серцева недостатність3, набряк легень
Рідко			Аритмія, фібриляція передсердь, зупинка серця, інфаркт міокарда, стенокардія, перикардіальний випіт
Порушення функції судинної системи4