Інспра таблетки по 25 мг, 30 шт.

діюча речовина: еплеренон;

1 таблетка містить 25 мг еплеренону;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; натрію кроскармелозу; гіпромелозу; натрію лаурилсульфат; тальк; магнію стеарат; Opadry жовтий YS-1-12524-А.

Пігулки, покриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, покриті плівковою оболонкою, жовтого кольору, ромбовидної форми, зі стилізованим гравіюванням "Pfizer" з одного боку таблетки та "NSR" над "25" - з іншого боку таблетки для таблеток по 25 мг відповідно.

Калійзберігаючі діуретики. Антагоністи альдостерону. Еплеренон. Код АТХ C03D A04.

Механізм дії. Еплеренон має відносну селективність у зв’язуванні з рекомбінантними рецепторами людини до мінералокортикоїдів порівняно з його взаємодією з рекомбінантними рецепторами людини до глюкокортикоїдів, прогестерону та андрогенів. Еплеренон перешкоджає зв’язуванню рецепторів з альдостероном – важливим гормоном ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, що бере участь у регулюванні артеріального тиску та задіяна у патофізіологічних механізмах розвитку серцево-судинних захворювань.

Фармакодинамічні ефекти. Було продемонстровано, що еплеренон призводить до стійкого підвищення рівня реніну в плазмі крові та рівня альдостерону в сироватці крові, що збігається з пригніченням шляху негативного зворотного впливу альдостерону на секрецію реніну. При цьому підвищення активності реніну в плазмі крові та рівнів альдостерону у крові не призводить до пригнічення дії еплеренону.

У ході досліджень діапазону доз при хронічній серцевій недостатності (класи ІІ–IV за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA)) додавання еплеренону до стандартної схеми лікування призводило до очікуваного дозозалежного підвищення рівнів альдостерону. Подібним чином у ході кардіологічно-нефрологічного піддослідження EPHESUS (дослідження ефективності та летальності при застосуванні еплеренону у пацієнтів із гострим інфарктом міокарда, ускладненим дисфункцією лівого шлуночка та серцевою недостатністю) лікування еплереноном призводило до значного підвищення рівнів альдостерону. Отримані результати підтверджують блокування рецепторів до мінералокортикоїдів у цій популяції.

Еплеренон вивчали у ході дослідження EPHESUS. Це було подвійно сліпе плацебо-контрольоване дослідження тривалістю 3 роки, в якому брало участь 6632 суб’єкти з гострим інфарктом міокарда, дисфункцією лівого шлуночка (оцінювалося за фракцією викиду лівого шлуночка ≤ 40 %) та клінічними ознаками серцевої недостатності. Через 3–14 днів після гострого інфаркту міокарда (медіана становила 7 днів) суб’єкти додатково до стандартного лікування отримували еплеренон або плацебо у початковій дозі 25 мг 1 раз на добу. У подальшому дозу поступово (впродовж 4 тижнів) підвищували до досягнення цільової дози 50 мг 1 раз на добу за умови, що рівень калію в сироватці крові був нижчим за 5 ммоль/л. Протягом дослідження суб’єкти отримували стандартне лікування, що включало ацетилсаліцилову кислоту (92 %), інгібітори АПФ (90 %), β-блокатори (83 %), нітрати (72 %), петльові діуретики (66 %) або інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (60 %).

Первинними кінцевими точками у дослідженні EPHESUS були загальна летальність та комбінована кінцева точка (летальний наслідок або госпіталізація внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи). 14,4 % суб’єктів із групи еплеренону та 16,7 % суб’єктів із групи плацебо померли (з будь-яких причин), а 26,7 % суб’єктів із групи еплеренону та 30 % суб’єктів із групи плацебо досягли відповідності критеріям комбінованої кінцевої точки (летальний наслідок або госпіталізація внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи). Таким чином, у ході дослідження EPHESUS еплеренон знижував ризик летального наслідку з будь-яких причин на 15 % (ВР 0,85; 95 % ДІ 0,75-0,96; p=0,008) порівняно з плацебо переважно за рахунок зниження летальності внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи. Ризик летального наслідку або госпіталізації внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи при застосуванні еплеренону був знижений на 13 % (ВР 0,87; 95 % ДІ 0,79-0,95, р=0,002). Абсолютне зниження ризику становило 2,3 % для такої кінцевої точки як загальна летальність, та 3,3 % – для такої кінцевої точки, як летальний наслідок або госпіталізація внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи. Клінічна ефективність еплеренону, в першу чергу, була продемонстрована при призначенні лікування пацієнтам віком до 75 років. Користь від лікування суб’єктів віком від 75 років вивчена недостатньо. Покращення або стабілізацію показників функціональної класифікації за NYHA спостерігали у статистично значущо більшої частки суб’єктів, які застосовували еплеренон, порівняно з пацієнтами з групи плацебо. Частота розвитку гіперкаліємії становила 3,4 % у групі еплеренону та 2 % у групі плацебо (p < 0,001). Частота розвитку гіпокаліємії становила 0,5 % у групі еплеренону та 1,5 % у групі плацебо (p < 0,001).

У ході обстеження 147 здорових добровольців з метою виявлення змін на ЕКГ впродовж фармакокінетичних досліджень не було виявлено стійкого впливу еплеренону на частоту серцевих скорочень, тривалість комплексу QRS або інтервалів PR та QT.

У ході дослідження EMPHASIS-HF (дослідження частоти госпіталізації та летальності при застосуванні еплеренону пацієнтам з серцевою недостатністю та симптомами легкого ступеня) вивчали ефективність впливу еплеренону, доданого до стандартного лікування, на клінічні результати суб’єктів із систолічною серцевою недостатністю та симптомами легкого ступеня (функціональний клас II за класифікацією NYHA).

У дослідженні брали участь суб’єкти віком від 55 років, у яких фракція викиду лівого шлуночка становила ≤ 30 % або ≤ 35 % за умови QRS більш ніж 130 мілісекунд та які за 6 місяців, що передували дослідженню, були госпіталізовані внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи або у яких рівень натрійуретичного пептиду типу В (НПБ) в плазмі крові становив щонайменше 250 пг/мл або рівень N-термінального про-НПБ в плазмі крові становив щонайменше 500 пг/мл у чоловіків (750 пг/мл у жінок). Початкова доза еплеренону становила 25 мг 1 раз на добу. Через 4 тижні дозу підвищували до 50 мг 1 раз на добу за умови, що рівень калію в сироватці крові не досягав 5 ммоль/л. Або ж, якщо розрахункова швидкість клубочкової фільтрації дорівнювала 30–49 мл/хв/1,73 м2, початкова доза еплеренону становила 25 мг 1 раз на 2 дні та надалі підвищувалася до 25 мг 1 раз на добу.

Загалом рандомізацію (у подвійно сліпому режимі) пройшло 2737 суб’єктів, яким було призначено еплеренон або плацебо на тлі базового лікування сечогінними препаратами (85 %), інгібіторами АПФ (78 %), блокаторами ангіотензинових рецепторів ІІ типу (19 %),
β-блокаторами (87 %), антитромботичними препаратами (88 %), засобами для зниження рівня ліпідів (63 %) та глікозидами наперстянки (27 %). Середній рівень фракції викиду лівого шлуночка становив ~26 %, а середня тривалість комплексу QRS дорівнювала ~122 мс. Більшість суб’єктів (83,4 %) у попередні 6 місяців до рандомізації були госпіталізовані внаслідок порушень з боку серцево-судинної системи, причому приблизно половина з цих суб’єктів – внаслідок серцевої недостатності. Приблизно 20 % суб’єктів мали встановлені імплантовані дефібрилятори чи перебували на серцевій ресинхронізуючій терапії.

Первинна кінцева точка (летальний наслідок у результаті серцево-судинних порушень або госпіталізація у зв’язку із серцевою недостатністю) спостерігалася у 249 суб’єктів (18,3 %) з групи еплеренону та у 356 суб’єктів (25,9 %) з групи плацебо (ВР 0,63; 95 % ДІ 0,54-0,74, 
р < 0,001). Вплив еплеренону на результати за первинною кінцевою точкою спостерігався стабільно у всіх попередньо визначених підгрупах.

Вторинна кінцева точка (загальна летальність) спостерігалася у 171 пацієнта (12,5 %) з групи еплеренону та у 213 суб’єктів (15,5 %) з групи плацебо (ВР 0,76; 95 % ДІ 0,62-0,93, р=0,008). Летальний наслідок у результаті порушень з боку серцево-судинної системи був зафіксований у 147 суб’єктів (10,8 %) з групи еплеренону та у 185 суб’єктів (13,5 %) з групи плацебо (ВР 0,76; 95 % ДІ 0,61-0,93, р=0,01).

Протягом дослідження гіперкаліємія (рівень калію в сироватці крові > 5,5 ммоль/л) виникала у 158 суб’єктів (11,8 %) з групи еплеренону та у 96 суб’єктів (7,2 %) з групи плацебо (p < 0,001). Гіпокаліємія (рівень калію в сироватці крові < 4 ммоль/л) у групі еплеренону виникала зі статистично достовірно нижчою частотою, ніж у групі плацебо (38,9 % у групі еплеренону та 48,4 % у групі плацебо, p < 0,0001).

Діти. Застосування еплеренону дітям із серцевою недостатністю не досліджували. 

У 10-тижневому дослідженні за участю дітей із гіпертензією (віком 4–16 років, n=304), застосування еплеренону в дозах 25–100 мг на добу, що призводило до експозиції, подібної до такої у дорослих, не продемонструвало ефективного зниження артеріального тиску. У цьому дослідженні та у дослідженні щодо безпеки тривалістю 1 рік за участю 149 дітей віком 5–17 років профіль безпеки був подібний до такого, що спостерігався у дорослих. Застосування еплеренону дітям віком до 4 років із гіпертензією не вивчали, оскільки дослідження за участю дітей старшого віку продемонструвало відсутність ефективності (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Досліджень будь-якого (довготривалого) впливу на гормональний статус дітей не проводили.

Абсорбция. Абсолютная биодоступность еплеренона после применения дозы 100 мг перорально составляет 69%.

Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается примерно через
1,5-2 часа. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) изменяются пропорционально дозе в диапазоне 10–100 мг и менее дозопропорционально при применении доз свыше 100 мг. Равновесное состояние наступает в течение 2 дней после начала лечения. Пища не влияет на абсорбцию препарата.

Распределение. Эплеренон связывается с белками плазмы крови примерно на 50% и главным образом связывается с α-1-кислыми гликопротеинами. Кажущийся объем распределения эплеренона в равновесном состоянии расценивают как равный 42-90 л. Эплеренон не подвержен связыванию с эритроцитами.

Биотрансформация. Метаболизм еплеренона предпочтительно осуществляется за счет фермента CYP3A4. В плазме крови человека не обнаружено никаких активных метаболитов эплеренона.

Вывод. Менее 5% дозы эплеренона выводится с мочой и калом в виде неизмененного препарата. После перорального приема разовой дозы радиоактивно меченного препарата примерно 32% дозы было выведено из организма с калом и примерно 67% было выделено с мочой. Период полувыведения эплеренона составляет около 3-6 часов. Воображаемый клиренс из плазмы крови равен примерно 10 л/час.

Применение в специфичных популяциях

Возраст, пол и раса. Исследование фармакокинетики еплеренона при применении в дозе 100 мг 1 раз в сутки проводилось с участием таких категорий субъектов, как пациенты пожилого возраста (от 65 лет), пациенты мужского пола, пациенты женского пола, пациенты негроидной расы. Значительных отличий в фармакокинетике эплеренона у пациентов в зависимости от пола не было. У субъектов пожилого возраста в равновесном состоянии наблюдалось повышение уровня Cmax (22 %) и AUC (45 %) по сравнению с младшими пациентами
(18-45 лет). У субъектов негроидной расы в равновесном состоянии Cmax была ниже на 19%, а AUC – на 26% ниже (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети. С помощью популяционной фармакокинетической модели для концентраций эплеренона в соответствии с 2 исследованиями с участием 51 пациента в возрасте 4–16 лет было установлено, что масса тела пациента оказывает статистически значимое влияние на объем распределения эплеренона, но не на его выведение. Предполагается, что объем распределения эплеренона и пиковая экспозиция у детей с большей массой тела будут подобны наблюдаемым у взрослых с подобной массой тела.

У пациентов с массой тела 45 кг объем распределения является примерно на 40 % ниже и предполагается, что пиковая экспозиция будет выше, чем обычно наблюдается у взрослых. Детям применяли начальную дозу эплеренона 25 мг 1 раз в сутки; после 2 нед доза была увеличена до 25 мг 2 раза в сутки, а в случае клинической необходимости – до 50 мг 2 раза в сутки. При применении таких доз высокие концентрации эплеренона у детей не были значительно выше по сравнению с наблюдавшимися у взрослых при применении начальной дозы 50 мг 1 раз в сутки.

Почечная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона оценивали у пациентов с различными степенями нарушения функции почек и у пациентов, находившихся на гемодиализе. У пациентов с тяжелой формой почечной недостаточности AUC и Cmax в равновесном состоянии были повышены на 38% и 24% по сравнению с контрольной группой. У пациентов, находившихся на гемодиализе, эти показатели были снижены на 26% и 3% по сравнению с контрольной группой пациентов. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина не было выявлено. Эплеренон не удаляется с помощью гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг исследовали у пациентов с умеренными поражениями печени (класс В по классификации Чайлда – Пью) и сравнивали результаты с результатами, полученными у пациентов без нарушения функции печени. Cmax и AUC еплеренона в равновесном состоянии были повышены на 3,6% и 42% соответственно (см. «Способ применения и дозы»). Поскольку исследования применения эплеренона для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функций печени не проводились, назначение эплеренона таким пациентам противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Сердечная недостаточность. У пациентов с сердечной недостаточностью (классы II–IV по классификации NYHA) проводилось исследование фармакокинетики эплеренона, применявшегося в дозе 50 мг. Значения Cmax и AUC в равновесном состоянии у пациентов с сердечной недостаточностью были на 38% и 30% соответственно выше, чем у здоровых добровольцев соответствующего возраста, массы тела и пола. Согласно этим результатам, популяционный анализ фармакокинетики эплеренона, проведенный в подгруппе пациентов по исследованию EPHESUS, свидетельствует, что клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью не отличается от клиренса этого препарата у здоровых добровольцев пожилого возраста.

• Доповнення до стандартного лікування із застосуванням β-блокаторів з метою зниження ризику захворюваності та летальності, пов’язаних із серцево-судинними захворюваннями, у стабільних пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка ≤ 40 %) та клінічними ознаками серцевої недостатності після нещодавно перенесеного інфаркту міокарда.
• Доповнення до стандартної оптимальної терапії з метою зниження ризику захворюваності та летальності, пов’язаної із серцево-судинними захворюваннями, у дорослих пацієнтів із серцевою недостатністю II класу (хронічною) за класифікацією NYHA та дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка ≤ 30 %) (див. розділ «Фармакодинаміка»).

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, зазначених в розділі «Склад».
• Пацієнтам з рівнем калію в сироватці крові > 5 ммоль/л на момент початку лікування.
• Пацієнтам з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації < 30 мл/хв/1,73 м2).
• Пацієнтам з печінковою недостатністю тяжкого ступеня (клас С за класифікацією Чайлда – П’ю).
• Пацієнтам, які застосовують калійзберігаючі діуретики або потужні інгібітори CYP 3A4 (наприклад, ітраконазол, кетоконазол, ритонавір, нелфінавір, кларитроміцин, телітроміцин і нефазодон) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Одночасне застосування еплеренону у потрійній комбінації разом з інгібітором АПФ та блокатором рецепторів ангіотензину.

Фармакодинамические взаимодействия

Калийсберегающие мочегонные препараты и калиесодержащие добавки. Эплеренон не следует назначать пациентам, получающим другие калийсберегающие мочегонные препараты и калийсодержащие добавки из-за повышенного риска развития гиперкалиемии (см. раздел «Противопоказания»). Под влиянием калийсберегающих мочегонных препаратов также может усиливаться действие гипотензивных препаратов и других мочегонных средств.

Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина. При применении эплеренона в сочетании с ингибитором АПФ и/или блокатором рецепторов ангиотензина риск гиперкалиемии может увеличиваться. Рекомендуется тщательный контроль за уровнем калия в сыворотке крови и показателями функции почек, особенно у пациентов с риском нарушения почечных функций, например у пациентов пожилого возраста. Эплеренон не следует применять одновременно в тройной комбинации с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Литий. Исследований взаимодействия эплеренона с литием не проводили. Вместе с тем, у пациентов, получавших литий одновременно с ингибиторами АПФ и мочегонными препаратами, были описаны случаи токсического действия лития (см. раздел «Особенности применения»). Следует избегать одновременного применения эплеренона и препаратов лития. Если нет возможности избежать этой комбинации, необходимо контролировать уровень лития в плазме крови (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин, такролимус. Циклоспорин и такролимус могут вызвать нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса. В случае необходимости назначения циклоспорина и такролимуса в ходе лечения эплереноном рекомендуется тщательно контролировать уровень калия в сыворотке крови (см. «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Острая почечная недостаточность может возникать у пациентов группы риска (лиц пожилого возраста, лиц с обезвоживанием, применяющих диуретики, лиц с нарушением функции почек) из-за снижения клубочковой фильтрации (угнетение сосудорасширяющих простагландинов нестероидными противовоспалительными препаратами). Это влияние, как правило, обратимо. Кроме того, возможно снижение антигипертензивного эффекта. Следует провести гидратацию пациента и контролировать функцию почек в начале лечения и регулярно во время комбинированной терапии (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Триметоприм. Одновременное назначение триметоприма и еплеренона повышает риск развития гиперкалиемии. Следует контролировать уровень калия в сыворотке крови и функции почек, особенно у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функций почек.

α1-блокаторы (например празозин, альфузозин). При комбинировании блокаторов α1 и эплеренона существует возможность усиления гипотензивного действия и/или развития ортостатической гипотензии. В ходе одновременного применения α1-блокаторов следует контролировать клиническое состояние пациентов с ортостатической гипотензией.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен. Одновременное применение этих лекарственных средств и эплеренона может усиливать гипотензивное действие и повышать риск развития ортостатической гипотензии.

Глюкокортикоиды, тетракозактиды. При одновременном назначении этих лекарственных средств и эплеренона существует возможность ослабления гипотензивного действия вследствие задержки жидкости и натрия.

Фармакокинетические взаимодействия

Исследования in vitro свидетельствуют, что еплеренон не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором Р-гликопротеина.

Дигоксин. Уровень системной экспозиции (AUC) дигоксина при одновременном применении с эплереноном возрастает на 16% (90% ДИ 4–30%). Следует с осторожностью назначать дигоксин в дозах, приближенных к верхнему пределу терапевтического диапазона.

Варфарин. Клинически важных фармакокинетических взаимодействий с варфарином описано не было. Следует с осторожностью назначать варфарин в дозах, приближенных к верхней границе терапевтического диапазона.

Субстраты CYP3A4. Результаты фармакокинетических исследований с образцами-субстратами CYP3A4 (то есть мидазоламом и цизапридом) не выявили признаки выраженных фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении этих средств и эплеренона.

Ингибиторы CYP3A4

Мощные ингибиторы CYP3A4. При одновременном применении эплеренона и средств, подавляющих активность фермента CYP3A4, возможно развитие выраженных фармакокинетических взаимодействий. Под влиянием мощного ингибитора CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки) AUC эплеренона увеличивалась на 441% (см. Противопоказания). Одновременное применение эплеренона и мощных ингибиторов CYP3A4 (кетоконазола, итраконазола, ритонавира, нелфинавира, кларитромицина, телитромицина и нефазодона) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Слабые и умеренные ингибиторы CYP3A4. Применение одновременно с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом или флуконазолом приводило к выраженным фармакокинетическим взаимодействиям с повышением уровней AUC на 98–187%. Поэтому при одновременном применении эплеренона и слабых или умеренных ингибиторов CYP3A4 доза эплеренона не должна превышать 25 мг/сут (см. «Способ применения и дозы»).

Индукторы CYP3A4. Одновременное применение эплеренона и зверобоя (мощный индуктор CYP3A4) приводило к снижению AUC эплеренона на 30%. Применение более мощных индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин) может приводить к более выраженному снижению AUC эплеренона. Из-за риска снижения эффективности эплеренона не рекомендуется применять одновременно с этим препаратом мощные индукторы CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой) (см. «Особенности применения»).

Антациды. Учитывая результаты клинического фармакокинетического исследования, при одновременном применении эплеренона и антацидных препаратов не ожидается выраженных взаимодействий.

Гіперкаліємія. У ході лікування еплереноном відповідно до його механізму дії можливий розвиток гіперкаліємії. У всіх пацієнтів на початку лікування та у ході зміни дози препарату слід контролювати рівні калію в сироватці крові. У подальшому рекомендовано проводити періодичний контроль, особливо у пацієнтів, які входять до групи ризику виникнення гіперкаліємії (таких як пацієнти літнього віку, пацієнти з нирковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози») та діабетом). Після початку лікування еплереноном не рекомендовано використовувати калієвмісні добавки через підвищений ризик розвитку гіперкаліємії. Було продемонстровано, що зниження дози еплеренону призводить до зниження концентрації калію в сироватці крові. У ході одного дослідження було продемонстровано, що додаткове призначення гідрохлоротіазиду в ході лікування еплереноном компенсувало підвищення концентрації калію в сироватці крові.

При застосуванні еплеренону у комбінації з інгібітором АПФ та/або блокатором рецепторів ангіотензину ризик гіперкаліємії може збільшуватися. Еплеренон не слід застосовувати одночасно у потрійній комбінації разом із інгібітором АПФ та блокатором рецепторів ангіотензину (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення функції нирок. У пацієнтів із порушеннями функції нирок (у тому числі з діабетичною мікроальбумінурією) слід регулярно контролювати рівень калію. Зниження функції нирок супроводжується підвищенням ризику гіперкаліємії. Хоча результати дослідження EPHESUS, проведеного з участю пацієнтів з діабетом 2 типу та мікроальбумінурією, обмежені, у цій малій групі пацієнтів спостерігали підвищену частоту виникнення гіперкаліємії. Відповідно, лікування таких пацієнтів слід проводити з обережністю. Еплеренон не видаляється за допомогою гемодіалізу.

Порушення функції печінки. У пацієнтів із легкими та помірними порушеннями функції печінки (класи А та В за класифікацією Чайлда – П’ю) підвищення рівня калію сироватки крові понад 5,5 ммоль/л не відбувалося. Такі пацієнти потребують контролю рівнів електролітів. Застосування еплеренону для лікування пацієнтів із тяжкими порушеннями функцій нирок не вивчали, тому еплеренон протипоказаний до застосування таким пацієнтам (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Протипоказання»).

Індуктори CYP3A4. Одночасне застосування еплеренону та потужних індукторів CYP3A4 не рекомендовано (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування літію, циклоспорину, такролімусу слід уникати під час лікування еплереноном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лактоза

Цей лікарський засіб містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, повна недостатність лактази та мальабсорбція глюкози-галактози.

Натрій

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто практично вільний від натрію.

Фертильність. Інформації щодо впливу на фертильність людини немає.

Досліджень впливу еплеренону на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили. Еплеренон не спричиняє сонливості або порушення когнітивних функцій, але у ході керування автотранспортом або іншими механізмами слід брати до уваги можливість розвитку запаморочення у зв’язку з лікуванням препаратом.

Вагітність. Адекватних даних стосовно застосування еплеренону вагітним жінкам немає. Відомості, отримані у ході досліджень на тваринах, не вказують на безпосередній або опосередкований несприятливий вплив на перебіг вагітності, розвиток ембріона та плода, пологи та післяродовий розвиток. Призначати еплеренон вагітним жінкам слід з обережністю.

Годування груддю. Невідомо, чи еплеренон проникає у грудне молоко людини після перорального застосування. Водночас дані доклінічних досліджень свідчать про наявність еплеренону та/або його метаболітів у молоці щурів та про нормальний розвиток потомства, що зазнало впливу еплеренону у такий спосіб. Оскільки потенціал виникнення побічних ефектів у немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, не досліджений, слід вирішити, припиняти годування груддю чи припиняти застосування препарату, враховуючи важливість препарату для матері.

Дорослі

Для індивідуального підбору дозування препарат існує у дозах 25 мг та 50 мг. Максимальна добова доза препарату становить 50 мг на добу.

Еплеренон можна застосовувати як з їжею, так і незалежно від прийому їжі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з серцевою недостатністю після перенесеного інфаркту міокарда. Рекомендована підтримуюча доза еплеренону становить 50 мг 1 раз на добу. Лікування слід розпочинати з дози 25 мг 1 раз на добу та поступово підвищувати до цільової дози 50 мг 1 раз на добу. Бажано досягти цього рівня дози за 4 тижні, враховуючи рівень калію в сироватці крові (див. таблицю, що наведена нижче). 

Лікування еплереноном зазвичай розпочинають через 3–14 днів після гострого інфаркту міокарда.

Пацієнти з серцевою недостатністю II класу (хронічною) за класифікацією NYHA. Лікування пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю II класу за класифікацією NYHA слід розпочинати з дози 25 мг 1 раз на добу та поступово підвищувати до цільової дози 50 мг 1 раз на добу. Бажано досягти цього рівня дози за 4 тижні, враховуючи рівень калію в сироватці крові (див. таблицю нижче та розділ «Особливості застосування»).

Пацієнтам, у яких рівень калію в сироватці крові перевищує 5 ммоль/л, не слід розпочинати лікування еплереноном (див. розділ «Протипоказання»).

Рівень калію в сироватці крові слід визначати до початку лікування еплереноном, у ході першого тижня лікування та через місяць після початку лікування або корекції дози. У разі необхідності слід надалі періодично визначати рівень калію в сироватці крові впродовж лікування.

Після початку лікування дозу препарату слід коригувати з урахуванням концентрації калію в сироватці крові, як вказано у таблиці нижче.

Корекція дози після початку лікування

Після тимчасової відміни еплеренону через підвищення рівня калію до ³ 6 ммоль/л відновлення лікування можливе у дозі 25 мг 1 раз на 2 дні після зниження концентрації калію нижче рівня 5 ммоль/л.

Пацієнти літнього віку. Для пацієнтів літнього віку немає потреби у корекції початкової дози препарату. У зв’язку з віковим зниженням інтенсивності функції нирок ризик розвитку гіперкаліємії у пацієнтів літнього віку підвищується. Ризик може додатково збільшуватись у разі наявності супутнього захворювання, що супроводжується підвищенням системної експозиції препарату, зокрема порушення функцій печінки легкого та помірного ступеня тяжкості. Рекомендовано проводити періодичний контроль рівня калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції нирок. Пацієнти з легким порушенням функції нирок не потребують корекції початкової дози. Рекомендовано проводити періодичний контроль рівня калію в сироватці крові та коригувати дозу препарату відповідно до таблиці вище.

Пацієнтам із порушеннями функції нирок помірної тяжкості (кліренс креатиніну 30–60 мл/хв) слід починати лікування з дози 25 мг 1 раз на 2 дні та коригувати дозу препарату залежно від концентрації калію (див. таблицю вище). Рекомендовано проводити періодичний контроль рівня калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Досвід застосування препарату пацієнтам із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв та серцевою недостатністю після інфаркту міокарда відсутній. Для лікування таких пацієнтів еплеренон слід застосовувати з обережністю. Застосування доз, що перевищують 25 мг на добу, пацієнтам із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв не досліджували.

Еплеренон протипоказаний пацієнтам із тяжкими ураженнями нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) (див. розділ «Протипоказання»). Еплеренон не видаляється з організму за допомогою діалізу.

Порушення функцій печінки. Пацієнти з легким або помірним порушенням функції печінки не потребують корекції початкової дози. Внаслідок підвищення рівня системної експозиції еплеренону цій категорії пацієнтів та особливо пацієнтам літнього віку рекомендовано проводити частий та регулярний контроль концентрації калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбіноване застосування. У разі одночасного застосування зі слабкими або помірними інгібіторами CYP3A4 (наприклад аміодароном, дилтіаземом та верапамілом) можна починати лікування еплереноном з початкової дози 25 мг 1 раз на добу. Доза препарату не повинна перевищувати 25 мг 1 раз на добу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Безпека та ефективність застосування еплеренону дітям не встановлена. Наявна на даний час інформація наведена у розділі «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика».

Повідомлень про побічні реакції, пов’язані з передозуванням еплеренону у людей, отримано не було. Очікується, що найімовірнішими проявами передозування препарату у людини будуть артеріальна гіпотензія або гіперкаліємія. Еплеренон неможливо вивести з організму за допомогою гемодіалізу. Було продемонстровано, що еплеренон ефективно зв’язується з активованим вугіллям. У разі розвитку артеріальної гіпотензії слід розпочинати підтримуюче лікування. При розвитку гіперкаліємії слід починати лікування згідно зі стандартами.

У ході двох досліджень (EPHESUS і EMPHASIS-HF) було продемонстровано, що загальна частота розвитку побічних реакцій при застосуванні еплеренону та плацебо була однаковою. 

Нижче наведено побічні реакції, які, можливо, пов’язані із застосуванням еплеренону та які виникали у ході лікування частіше, ніж у ході застосування плацебо, або серйозні побічні реакції, що виникали у ході лікування частіше, ніж у ході застосування плацебо, або ті, що були описані у ході постмаркетингового спостереження. 

Побічні реакції класифіковано за системами органів та за абсолютною частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100), рідко (≥ 1/10000 - < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо встановити, базуючись на наявній інформації).

Інфекції та інвазії

Нечасто: пієлонефрит, інфекції, фарингіт.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Нечасто: еозинофілія.

З боку ендокринної системи

Нечасто: гіпотиреоз.

З боку метаболізму та травлення

Часто: гіперкаліємія (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»), гіперхолестеринемія.

Нечасто: гіпонатріємія, зневоднення, гіпертригліцеридемія.

З боку психіки

Часто: безсоння.

З боку нервової системи

Часто: синкопе, запаморочення, головний біль.

Нечасто: гіпестезія.

З боку серця

Часто: лівошлуночкова недостатність, фібриляція передсердь.

Нечасто: тахікардія.

З боку судин

Часто: гіпотензія.

Нечасто: тромбоз артерій кінцівок, ортостатична гіпотензія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Часто: кашель.

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто: діарея, нудота, запор, блювання.

Нечасто: здуття живота.

З боку шкіри та підшкірних тканин

Часто: висипання, свербіж.

Нечасто: ангіоневротичний набряк, гіпергідроз.

З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин

Часто: м’язові спазми, біль у спині.

Нечасто: біль у кістково-м’язовій системі.

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Часто: порушення функції нирок (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

Нечасто: холецистит.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Нечасто: гінекомастія.

Загальні розлади та розлади у місці введення препарату

Часто: астенія.

Нечасто: нездужання.

Лабораторні дослідження

Часто: підвищення сечовини крові, підвищення рівня креатиніну.

Нечасто: зниження кількості рецепторів епідермального фактора росту, підвищення рівня глюкози крові.

У ході дослідження EPHESUS у групі пацієнтів віком ≥ 75 років було зареєстровано чисельно більшу кількість випадків інсульту. Водночас, статистично достовірної різниці у частоті інсультів між групами еплеренону (30) та плацебо (22) виявлено не було. У дослідженні EMPHASIS-HF кількість інсультів у пацієнтів віком ≥ 75 років становила 9 у групі лікування еплереноном та 8 у групі плацебо.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу здійснювати безперервний моніторинг співвідношення користі та ризиків застосування лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до місцевих вимог.

3 роки.

Зберігати у недоступному для дітей місці. Спеціальні умови зберігання не вимагаються.

По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери у картонних коробках.

За рецептом.

Фарева Амбуаз.

Зоне Індастріале, 29 роут дес Індастріс, 37530 Посе-сюр-Сіс, Франція.