Кадует таблетки, 5 мг/10 мг, 30 шт.

діючі речовини: amlodipine; atorvastatine;

1 таблетка містить амлодипіну бесилату 6,94 мг, що еквівалентно амлодипіну 5 мг; аторвастатину кальцію тригідрату 10,85 мг, що еквівалентно аторвастатину 10 мг;

допоміжні речовини: кальцію карбонат, натрію кроскармелоза, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований, полісорбат 80, гідроксипропілцелюлоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, Опадрі ІІ Білий 85F28751: спирт полівініловий частково гідролізований, поліетиленгліколь 3000, титану діоксид (Е 171), тальк.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: білі таблетки овальної форми, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «Pfizer» з одного боку і кодом продукту «CDT» та «051» – з іншого.

Гіполіпідемічні засоби, у комбінації з іншими лікарськими засобами. Аторвастатин та амлодипін. Код АТХ C10B X03.

Кадует 5/10 має подвійний механізм дії: амлодипін діє як дигідропіридиновий антагоніст кальцію (антагоніст іонів кальцію або блокатор повільних каналів) і аторвастатин пригнічує ГМГ-КоА-редуктазу. Амлодипін, що входить до складу препарату Кадует 5/10, пригнічує трансмембранний потік іонів кальцію в гладких м’язах судин і м’язах серця. Аторвастатин, що входить до складу препарату Кадует 5/10, є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, від якого залежить швидкість перетворення 03-гідрокси-3-метилглутарил-коферменту A на мевалонат – речовину-попередник стеролів, у тому числі холестерину.

Зміни дії амлодипіну на систолічний артеріальний тиск при застосуванні препарату Кадует 5/10 порівняно із застосуванням тільки амлодипіну не спостерігалося. 

Аналогічно, не спостерігалося зміни дії аторвастатину на холестерин ЛНЩ при застосуванні препарату Кадует 5/10 порівняно із застосуванням тільки аторвастатину.

Англо-скандинавське дослідження результатів захворювань серця (ASCOT) – це рандомізоване, з факторіальним дизайном дослідження (2 × 2) для порівняння двох антигіпертензивних режимів лікування з участю 19257 пацієнтів (група зниження артеріального тиску – ASCOT-BPLA) та впливу додавання 10 мг аторвастатину порівняно з плацебо у 10305 пацієнтів (група зниження ліпідів – ASCOT-LLA) при летальних і нелетальних коронарних подіях.

Вплив аторвастатину на летальні та нелетальні коронарні події оцінювали в рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні (група зниження ліпідів – ASCOT-LLA) у 10305 пацієнтів віком 40-79 років з артеріальною гіпертензією, без попереднього інфаркту міокарда або лікування стенокардії та з рівнем загального холестерину ≤ 6,5 ммоль/л (251 мг/дл). Усі пацієнти мали щонайменше 3 з таких попередньо визначених факторів серцево-судинного ризику: чоловіча стать, вік (≥ 55 років), паління, цукровий діабет, рання ішемічна хвороба серця в анамнезі найближчих родичів, загальний холестерин: ЛВЩ ≥ 6, захворювання периферичних судин, гіпертрофія лівого шлуночка, цереброваскулярне порушення в анамнезі, специфічні порушення на ЕКГ, протеїнурія/альбумінурія. 

Пацієнтів лікували із використанням антигіпертензивних режимів, що базувалися на застосуванні амлодипіну (5-10 мг) або атенололу (50-100 мг). Для досягнення у подальшому запланованого рівня артеріального тиску (< 140/90 мм рт. ст. у пацієнтів без цукрового діабету, < 130/80 мм рт. ст. у пацієнтів з цукровим діабетом) у групі застосування амлодипіну можна було додавати периндоприл (4-8 мг), а в групі атенололу – бендрофлуметіазид калію (1,25-2,5 мг). Терапією третьої лінії в обох групах був доксазозин GITS (4-8 мг). Група аторвастатину складалася з 5168 пацієнтів (2584 пацієнти отримували амлодипін і 2584 пацієнти отримували атенолол), а група плацебо складалася з 5137 пацієнтів (2554 пацієнти отримували амлодипін і 2583 пацієнти отримували атенолол).

Комбінація амлодипіну з аторвастатином призводила до суттєвого зниження ризику розвитку летальної ішемічної хвороби серця та нелетального інфаркту міокарда у композитній первинній кінцевій точці:

• зниження на 53 % (95 % довірчий інтервал 31-68 %, p < 0,0001) порівняно з комбінацією амлодипін + плацебо;
• зниження на 39 % (95 % довірчий інтервал 8-59 %, p < 0,016) порівняно з комбінацією атенолол + аторвастатин.

Артеріальний тиск суттєво знижувався при обох режимах лікування, але значно більше – при режимі, що базувався на застосуванні амлодипіну + аторвастатин, ніж при режимі, що базувався на застосуванні атенололу + аторвастатин (-26,5/-15,6 мм рт. ст. проти -24,7/-13,6 мм рт. ст. відповідно). Значення «р» для відмінностей між цими двома групами становило 0,0036 (для систолічного артеріального тиску) і < 0,0001 (для діастолічного артеріального тиску).

Дослідження антигіпертензивного та ліпідознижувального лікування для запобігання серцевим нападам (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial).

Для порівняння ефектів амлодипіну або лізиноприлу з ефектами хлорталідону як терапії першої лінії у пацієнтів з гіпертензією від слабкого до помірного ступеня тяжкості було проведено рандомізоване подвійно сліпе дослідження під назвою «Антигіпертензивне та ліпідознижувальне лікування для запобігання серцевим нападам».

Загалом 33357 пацієнтів з артеріальною гіпертензією віком від 55 років були рандомізовані і знаходилися під наглядом у середньому протягом 4,9 року. Ці пацієнти мали щонайменше один додатковий фактор ризику ішемічної хвороби серця, включаючи такі: інфаркт міокарда або інсульт в анамнезі (> 6 місяців до включення в дослідження) або інше задокументоване атеросклеротичне серцево-судинне захворювання (всього 51,5 %), цукровий діабет II типу (36,1 %), холестерин ЛВЩ
< 35 мг/дл (11,6 %), гіпертрофію лівого шлуночка, діагностовану за ЕКГ або методом ехокардіографії (20,9 %), паління на час включення в дослідження (21,9 %). 

Первиною кінцевою точкою була ішемічна хвороба серця з летальним наслідком або інфаркт міокарда без летального наслідку. У групі застосування амлодипіну первинної кінцевої точки досягли 11,3 % пацієнтів порівняно з 11,5 % у групі хлорталідону (відношення ризиків 0,98, 95 % довірчий інтервал [0,90-1,07] p=0,65).

Серед вторинних кінцевих точок:

• показник летальності з усіх причин становив 17,3 % у групі хлорталідону і 16,8 % у групі амлодипіну (амлодипін проти хлорталідону, відношення ризиків 0,96, 95 % довірчий інтервал [0,89-1,02] p=0,20);
• частота серцевої недостатності (компонент композитної комбінованої серцево-судинної кінцевої точки) була значно вищою у групі амлодипіну проти групи хлорталідону (10,2 % проти 7,7 %, відношення ризиків 1,38, 95 % довірчий інтервал [1,25-1,52] p < 0,001).

Дослідження не продемонструвало переваги жодного препарату щодо первинної кінцевої точки; апостеріорний аналіз результатів продемонстрував, що амлодипін знижує кількість ішемічної хвороби серця з летальним наслідком та інфаркту міокарда без летального наслідку (первинна кінцева точка) та летальність з усіх причин (вторинна кінцева точка) тією ж мірою, що й хлорталідон. 

У ході дослідження «Профілактика інсульту шляхом агресивного зниження рівнів холестерину» (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels study) з участю 4731 пацієнта, які в попередні 6 місяців перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку і не мали в анамнезі коронарної хвороби серця, було оцінено вплив застосування аторвастатину у дозі 80 мг на добу або плацебо на частоту розвитку інсульту. 60 % пацієнтів були чоловіками віком 21-92 роки (середній вік 63 роки) та на етапі включення мали середній рівень ЛНЩ 133 мг/дл (3,4 ммоль/л). Середній рівень холестерину ЛНЩ був 73 мг/дл (1,9 ммоль/л) протягом лікування аторвастатином та 129 мг/дл (3,3 ммоль/л) протягом лікування плацебо. Медіана спостереження – 4,9 року.

Застосування аторвастатину у дозі 80 мг знижувало ризик настання первинної кінцевої точки (інсульту з летальним наслідком або без) на 15 % порівняно з плацебо (відношення ризиків 0,85; 95 % довірчий інтервал 0,72-1,00; p=0,05 або 0,84; 95 % довірчий інтервал 0,71-0,99; p=0,03 після статистичної поправки на фактори початкового етапу). Летальний наслідок з усіх причин становив 9,1 % (216/2365) для аторвастатину порівняно з 8,9 % (211/2366) для плацебо.

У ході аналізу post-hoc застосування 80 мг аторвастатину знижувало частоту розвитку ішемічного інсульту (218/2365, 9,2 % проти 274/2366, 11,6 %, p=0,01) і підвищувало частоту геморагічного інсульту (55/2365, 2,3 % проти 33/2366, 1,4 %, p=0,02) порівняно з плацебо.

Ризик розвитку геморагічного інсульту зростав у пацієнтів, які були включені в дослідження з геморагічним інсультом в анамнезі (7/45 для аторвастатину проти 2/48 для плацебо; відношення ризиків 4,06; 95 % довірчий інтервал 0,84-19,57), а ризик розвитку ішемічного інсульту для груп застосування аторвастатину та плацебо був подібним (3/45 для аторвастатину проти 2/48 для плацебо; відношення ризиків 1,64; 95 % довірчий інтервал 0,27-9,82).

Ризик розвитку геморагічного інсульту зростав у пацієнтів, які були включені в дослідження з лакунарним інфарктом в анамнезі (20/708 для аторвастатину проти 4/701 для плацебо; відношення ризиків 4,99; 95 % довірчий інтервал 1,71-14,61), але ризик розвитку ішемічного інсульту також знижувався у цих пацієнтів (79/708 для аторвастатину проти 102/701 для плацебо; відношення ризиків 0,76; 95 % довірчий інтервал 0,57-1,02). Можливо, фактичний ризик розвитку інсульту є підвищеним у пацієнтів з лакунарним інфарктом в анамнезі, які застосовують аторвастатин у дозі 80 мг/добу.

Летальний наслідок з усіх причин становив 15,6 % (7/45) для аторвастатину проти 10,4 % (5/48) у підгрупі пацієнтів з геморагічним інсультом в анамнезі. Летальний наслідок з усіх причин становив 10,9 % (77/708) для аторвастатину проти 9,1 % (64/701) для плацебо в підгрупі пацієнтів з лакунарним інфарктом в анамнезі. 

Дані щодо препарату Кадует 5/10

Після перорального прийому спостерігалися 2 окремих піки концентрацій у плазмі крові. Перший пік спостерігався у межах від 1 до 2 годин після прийому препарату та був зумовлений аторвастатином; другий пік спостерігався між 6 і 12 годинами після прийому препарату та був зумовлений амлодипіном. Швидкість і ступінь абсорбції (біодоступність) амлодипіну та аторвастатину при застосуванні препарату Кадует 5/10 несуттєво відрізняються від біодоступності амлодипіну та аторвастатину при одночасному застосуванні таблеток аторвастатину і таблеток амлодипіну. 

Прийом їжі не впливав на біодоступність амлодипіну при застосуванні препарату Кадует 5/10. Хоча їжа знижує швидкість та ступінь всмоктування аторвастатину при застосуванні препарату Кадует 5/10 приблизно на 32 % та 11 % відповідно, за оцінками Cmax і AUC, аналогічні зниження концентрації у плазмі крові після прийому їжі спостерігалися для аторвастатину без зниження впливу на холестерин ЛНЩ (див. нижче).

Дані щодо амлодипіну

Абсорбція. Після перорального застосування терапевтичних доз амлодипіну окремо пік концентрації у плазмі крові спостерігається у межах 6-12 годин після прийому препарату. За оцінками абсолютна біодоступність знаходиться у межах від 64 % до 80 %. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Біодоступність амлодипіну не змінюється залежно від прийому їжі.

Розподіл. Дослідження амлодипіну in vitro показали, що у пацієнтів з гіпертензією приблизно 97,5 % препарату, що циркулює в крові, зв’язується білками плазми. 

Біотрансформація. Амлодипін інтенсивно (близько 90 %) метаболізується до неактивних метаболітів шляхом печінкового метаболізму.

Виведення. Виведення амлодипіну з плазми є двофазним з кінцевим періодом напіввиведення близько 30-50 годин. Рівноважна концентрація досягається після
7-8 днів безперервного прийому препарату. Із сечею виводиться 10 % початкової речовини амлодипіну і 60 % його метаболітів. 

Дані щодо аторвастатину

Абсорбція. Аторвастатин швидко абсорбується, максимальна концентрація у плазмі крові досягається у межах від 1 до 2 годин. Ступінь абсорбції зростає пропорційно до дози аторвастатину. Абсолютна біодоступність аторвастатину (початкова речовина) становить приблизно 12 %, а системна біодоступність для пригнічення ГМГ-КоА-редуктази становить приблизно 30 %. Низьку системну біодоступність пов’язують з пресистемним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту та/або пресистемним печінковим метаболізмом. Хоча, за оцінками Cmax і AUC, їжа знижує швидкість та ступінь абсорбції аторвастатину приблизно на 25 % і 9 % відповідно, його вплив на зниження холестерину ЛНЩ при застосуванні з їжею чи натще є подібним. Концентрація аторвастатину у плазмі крові нижча (приблизно на 30 % для Сmax і AUC) після прийому препарату ввечері порівняно з прийомом уранці. Однак його дія щодо зниження холестерину ЛНЩ є однаковою незалежно від часу застосування препарату.

Розподіл. Середній об’єм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 літр. Зв’язування аторвастатину з білками плазми становить ³ 95 %. 

Біотрансформація. Аторвастатин інтенсивно метаболізується до орто- і парагідроксильованих похідних і різних продуктів β-окислення. Пригнічення ГМГ-КоА-редуктази орто- і парагідроксильованими метаболітами in vitro еквівалентне такому для аторвастатину. Приблизно 70 % дії, що стосується пригнічення ГМГ-КоА-редуктази, зумовлено активними метаболітами.

Виведення. Аторвастатин та його метаболіти виводяться головним чином з жовчю після печінкового та/чи позапечінкового метаболізму. Однак аторвастатин, очевидно, не зазнає значної кишково-печінкової рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину з плазми крові у людей становить приблизно 14 годин, проте для дії щодо пригнічення ГМГ-КоА-редуктази цей період становить від 20 до 30 годин, що зумовлено активними метаболітами. Після перорального прийому аторвастатину менше 2 % дози виділяється із сечею.

Аторвастатин є субстратом печінкових транспортерів, органічного аніон-транспортуючого поліпептиду 1B1 (OATP1B1) та транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболіти аторвастатину є субстратами OATP1B1. Аторвастатин також ідентифікується як субстрат ефлюксних транспортерів Р-глікопротеїну (P-gp) та білка резистентності раку молочної залози (BCRP), що може обмежувати абсорбцію в кишечнику і біліарний кліренс аторвастатину.

Дані щодо амлодипіну та аторвастатину у спеціальних популяціях

Пацієнти літнього віку. Час досягнення піку концентрації амлодипіну у плазмі крові подібний у пацієнтів літнього віку та у молодших пацієнтів. У пацієнтів літнього віку кліренс амлодипіну має тенденцію до зниження, що веде до збільшення AUC та періоду напіввиведення. Зростання AUC та періоду напіввиведення у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю були очікуваними для пацієнтів досліджуваної вікової групи.

Концентрація аторвастатину у плазмі крові здорових пацієнтів літнього віку (³ 65 років) вища (приблизно на 40 % для Cmax та 30 % для AUC), ніж у дорослих молодшого віку. Клінічні дані дають змогу припустити, що рівень ЛНЩ знижується більше при застосуванні будь-якої дози аторвастатину у пацієнтів літнього віку порівняно з дорослими молодшого віку (див. розділ «Особливості застосування»).

Стать. Концентрація аторвастатину у плазмі крові у жінок відрізняється від такої у чоловіків (приблизно на 20 % вища за показником Сmax і на 10 % нижча за показником AUC). Ці відмінності не були клінічно значущими і не призводили до суттєвих клінічних відмінностей впливу на ліпіди у чоловіків та жінок.

Порушення функції нирок. Порушення функції нирок не має суттєвого впливу на фармакокінетику амлодипіну. Амлодипін не піддається діалізу. Тому пацієнти з нирковою недостатністю можуть отримувати звичайну початкову дозу амлодипіну.

У дослідженнях аторвастатину захворювання нирок не впливало на концентрацію аторвастатину у плазмі крові або на його ефект щодо зниження холестерину ЛНЩ; таким чином, для пацієнтів з порушенням функції нирок немає необхідності у корекції дози аторвастатину. 

Порушення функції печінки. У пацієнтів з порушенням функції печінки кліренс амлодипіну є зниженим, що призводить до зростання AUC приблизно на 40-60 %. Порушення функції печінки від помірного до тяжкого ступеня не впливає на терапевтичну відповідь пацієнтів на аторвастатин, але експозиція цього препарату значно зростає. Концентрація аторвастатину у плазмі крові помітно підвищується у пацієнтів із хронічним алкогольним захворюванням печінки (клас В за шкалою Чайлда–П’ю) (приблизно 16-кратно для Cmax і 11-кратно для AUC).

Поліморфізм SLCO1B1. Захоплення клітинами печінки інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у тому числі аторвастатину, здійснюється за допомогою транспортного білка OATP1B1. У пацієнтів з поліморфізмом SLCO1B1 існує ризик підвищеної експозиції аторвастатину, що у свою чергу, може призводити до підвищення ризику виникнення рабдоміолізу (див. розділ «Особливості застосування»). Поліморфізм гена, що кодує OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), асоціюється з 2,4-кратним підвищенням експозиції аторвастатину (AUC) порівняно з пацієнтами без такого варіанту генотипу (c.521TT). У цих пацієнтів також можливе генетичне порушення захоплення аторвастатину клітинами печінки. Потенційний вплив на ефективність невідомий.

Клинические характеристики.

Показания.

Для профилактики сердечно-сосудистых событий у пациентов с артериальной гипертензией, с тремя сопутствующими факторами сердечно-сосудистого риска, с уровнями холестерина от нормальных до умеренно повышенных, без клинических проявлений ишемической болезни сердца, а также когда в соответствии с действующими рекомендациями по лечению считается уместным комбинированное применение амлодипина и низкой дозы аторвастатина.

В случае недостаточной эффективности гиполипидемической диеты и других нефармакологических мероприятий.

Противопоказания.

- повышенная чувствительность к дигидропиридинов * действующих веществ амлодипина и аторвастатина или к любым вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав»;

- активные заболевания печени или стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови неизвестной этиологии, что в 3 раза превышает верхнюю границу нормы;

- беременность, период кормления грудью препарат противопоказан репродуктивного возраста, которые не используют надлежащие средства контрацепции;

- комбинации с итраконазолом, кетоконазолом и телитромицином (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

- артериальная гипотензия тяжелой степени;

- шок (включая кардиогенный шок);

- обструкция выводного тракта левого желудочка (например выраженный аортальный стеноз)

- гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда

- одновременное применение с противовирусными препаратами для лечения гепатита С глекапревиром / пибрентасвиром.

* Амлодипин - блокатор кальциевых каналов, производное вещество дигидропиридина.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействия, связанные с комбинированным лекарственным средством.

Данные результатов исследования взаимодействия лекарственных средств, включавшее применения 10 мг амлодипина и 80 мг аторвастатина здоровыми добровольцами свидетельствуют о том, что при их одновременном применении фармакокинетика амлодипина не изменяется. Не было продемонстрировано никакого влияния амлодипина на Cmax аторвастатина, но AUC аторвастатина в присутствии амлодипина росла на 18% (90% доверительный интервал [109-127%]).

Исследований лекарственного взаимодействия препарата Кадует 5/10 с другими лекарственными средствами не проводили, однако исследования были проведены с амлодипином и аторвастатином отдельно, как описано ниже.

Взаимодействия, связанные с амлодипином.

• Комбинации, не рекомендуются

Дантролен (инфузия): после введения верапамила и дантролена внутривенно у животных наблюдалась летальная желудочковая фибрилляция и сердечно-сосудистая недостаточность в сочетании с гиперкалиемией. Из-за риска гиперкалиемии у пациентов со склонностью к злокачественной гипертермии и при лечении злокачественной гипертермии рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин.

В результате экстраполяции был сделан вывод, что следует избегать комбинации амлодипина и дантролена (см. Раздел «Особенности применения»).

• Комбинации, требующие осторожности

Баклофен: усиление антигипертензивного действия. При необходимости - мониторинг артериального давления и коррекция дозы антигипертензивного препарата.

Ингибиторы CYP3A4: одновременное применение амлодипина с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, противогрибковые средства группы азолов, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может вызвать значительное увеличение экспозиции амлодипина, что повышает риск возникновения гипотензии. Такие изменения фармакокинетики могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста, поэтому может возникнуть необходимость клинического мониторинга и коррекции дозы.

Индукторы CYP3A4: концентрация амлодипина в плазме может изменяться в случае одновременного применения известных индукторов CYP3A4. Поэтому следует контролировать артериальное давление и регулировать дозу во время и после одновременного применения, в частности, с сильными индукторами CYP3A4 (рифампицин, зверобой продырявленный).

Не рекомендуется применять амлодипин вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов биодоступность препарата может увеличиваться, что приведет к усилению гипотензивного действия.

Влияние амлодипина на другие лекарственные средства.

Гипотензивное действие амлодипина усиливает гипотензивное действие других лекарственных средств с антигипертензивными свойствами.

Такролимус: существует риск повышения концентрации такролимуса в плазме крови при одновременном применении с амлодипином, однако фармакокинетический механизм такого взаимодействия полностью не выяснен. Чтобы избежать токсического действия такролимуса при одновременном применении с амлодипином необходимо проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови и в случае необходимости - коррекцию дозы такролимуса.

mTOR ингибиторы (mammalian target of rapamycin - мишени рапамицина у млекопитающих).

Такие mTOR ингибиторы, как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором CYP3A. При одновременном применении амлодипина с mTOR ингибиторами он может усиливать влияние последних.

Во время клинических исследований взаимодействия лекарственных средств амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина и варфарина.

• Комбинации, которые следует учитывать:

α1-блокаторы в урологии (празозин, альфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин): повышение гипотензивного действия. Риск тяжелой ортостатической гипотензии.

Амифостин: повышение гипотензивного действия вследствие дополнительных побочных реакций.

Имипраминовые антидепрессанты / нейролептики: повышение антигипертензивного действия и риска развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

β-блокаторы при сердечной недостаточности (бисопролол, карведилол, метопролол): у пациентов с латентной или неконтролируемой сердечной недостаточностью риск гипотензии и сердечной недостаточности (in vitro: отрицательный инотропный эффект дигидропиридинов, что меняется в зависимости от лекарственных средств, который может увеличивать отрицательный инотропный эффект β блокаторов). Применение β-блокаторов может минимизировать рефлекторную симпатичную реакцию, которая приводится в действие при чрезмерной гемодинамики реперкусии.

Кортикостероиды, тетракозактид: снижение антигипертензивного действия (эффект кортикостероидов по задержке воды и натрия).

Другие антигипертензивные средства: одновременное применение амлодипина с другими антигипертензивными лекарственными средствами (β-блокаторы, блокаторы ангиотензина II, диуретики, ингибиторы АПФ) может усилить гипотензивное действие амлодипина. Вопрос о применении тринитрат, нитратов или других сосудорасширяющих средств следует рассматривать с осторожностью.

Силденафил: разовая доза 100 мг силденафила при артериальной гипертензии не влияла на фармакокинетические параметры амлодипина. Когда амлодипин и силденафил применяли в комбинации, каждый из препаратов проявлял свою гипотензивное действие отдельно.

Циклоспорин: исследование взаимодействия между циклоспорином и амлодипином с участием здоровых добровольцев или других популяций пациентов не проводили, за исключением пациентов с трансплантацией почки, в которых наблюдалось переменное увеличение концентрации циклоспорина в плазме крови (в среднем на 0-40%). Следует рассмотреть возможность мониторинга уровней циклоспорина у пациентов после трансплантации почки, которые применяют амлодипин; при необходимости следует уменьшить дозу циклоспорина.

В ходе исследований взаимодействия лекарственных средств было продемонстрировано, что циметидин, аторвастатин, соли алюминия / магния и дигоксин не влияют на фармакокинетику амлодипина.

Влияние лекарственных средств, которые применяют одновременно, на аторвастатин.

Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) и является субстратом печеночных транспортеров, органического анионтранспортуючого полипептида 1B1 (OATP1B1) и транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат ефлюксних транспортеров Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), что может ограничивать абсорбцию в кишечнике и билиарный клиренс аторвастатина (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Одновременное применение лекарственных средств, являющихся ингибиторами CYP3A4, или транспортных белков может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии. Риск может также увеличиваться при одновременном применении аторвастатина с другими лекарственными средствами, которые потенциально способны вызывать развитие миопатии, такими как производные фибровой кислоты и эзетимиб (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP3A4.

Было продемонстрировано, что мощные ингибиторы CYP3A4 приводят к значительному увеличению концентрации аторвастатина (см. Таблицу 1 и специальную информацию ниже). Если можно, следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (например циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавирдин, стирипентолу, кетоконазол, вориконазола, итраконазола, позаконазол некоторых противовирусных препаратов для лечения НСV (например елбасвиру / гразопревиру) и ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т.д.). Когда невозможно избежать одновременного применения этих лекарственных средств с аторвастатином, следует рассмотреть возможность снижения начальной и максимальной дозы аторвастатина; также рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут увеличивать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. Таблицу 1). При одновременном применении эритромицина со статинами наблюдается повышенный риск миопатии. Исследований взаимодействия лекарственных средств по влиянию амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводили. Известно, что амиодарон и верапамил ингибируют действие CYP3A4 и их одновременное применение с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина с умеренными ингибиторами CYP3A4 необходимо рассмотреть возможность уменьшения максимальной дозы аторвастатина и рекомендуется соответствующий клинический мониторинг состояния пациента. Надлежащий клинический мониторинг рекомендуется после начала применения ингибитора или после коррекции дозы.

Индукторы CYP3A4.

Одновременное применение аторвастатина с индукторами цитохрома P450 3A (например Эфавиренц, рифампицином, препаратами зверобоя продырявленного) может приводить к неустойчивому снижение концентрации аторвастатина в плазме крови.

Через двойной механизм взаимодействия рифампицина (индукция цитохрома P450 3A и ингибирования транспортера захвата гепатоцитов OATP1B1) рекомендуется применять аторвастатин рифампицин в одно и то же время, поскольку задержка в применении аторвастатина после применения рифампицина связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. Однако влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестный, и если избежать одновременного применения невозможно, следует тщательно наблюдать за эффективностью препарата у таких пациентов.

Ингибиторы транспортеров.

Ингибиторы транспортных белков могут увеличивать системную экспозицию аторвастатина. Циклоспорин и летермовир являются ингибиторами транспортеров, привлеченных к распределению аторвастатина, как OATP1B1 / 1B3, P-gp и BCRP, что приводит к увеличению системной экспозиции аторвастатина (см. Таблицу 1). Влияние ингибирования печеночных транспортеров захвата на экспозицию аторвастатина в гепатоцитах неизвестен. Если нельзя избежать одновременного применения, рекомендуется снижение дозы и клинический мониторинг эффективности (см. Таблицу 1).

Не рекомендуется применение аторвастатина пациентам, принимающим летермовир одновременно с циклоспорином (см. Раздел «Особенности применения»).

Гемфиброзил и производные фибровой кислоты.

Отдельное применение фибратов иногда связано с развитием побочных реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Риск развития этих реакций может возрастать при одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина. Если нельзя избежать одновременного применения, следует применять наименьшую для достижения терапевтического действия дозу аторвастатина и проводить надлежащий мониторинг состояния пациентов (см. Раздел «Особенности применения»).

Эзетимиб.

Отдельное применение эзетимиба иногда связано с развитием побочных реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Поэтому риск развития этих реакций может возрастать при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина.

Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Колестипол.

При одновременном применении колестипола с аторвастатином концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови была ниже (соотношение концентрации аторвастатина: 0,74). Однако влияние на липиды при одновременном применении аторвастатина и колестипола был больше по сравнению с таковым при лечении каждым из этих препаратов в отдельности.

Фузидиевая кислота.

При одновременном системном применении фузидиевая кислота со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (есть она фармакодинамической или фармакокинетической или обоих видов одновременно) все еще неизвестен. У пациентов, получавших эту комбинацию препаратов, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом).

Если необходимо системное применение фузидиевая кислота, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидиевая кислота (см. Раздел «Особенности применения»).

Колхицин.

Несмотря на то, что исследований взаимодействия между аторвастатином и колхицином не проводили, были зафиксированы случаи миопатии при применении аторвастатина вместе с колхицином, поэтому одновременно назначать эти препараты необходимо с обережнистю.Вплив аторвастатина на лекарственные средства, применяемые одновременно.

Дигоксин.

При одновременном применении многократных доз дигоксина и 10 мг аторвастатина концентрация дигоксина в равновесном состоянии несколько увеличивалась. Необходимо проводить надлежащий мониторинг состояния пациентов, получающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы.

Одновременное применение аторвастатина с оральными контрацептивами вызывало увеличение концентраций норэтиндрона и этинилэстрадиола в плазме крови.

Варфарин.

В ходе клинического исследования пациентов, получавших варфарин в течение длительного времени, применение 80 мг аторвастатина в сутки одновременно с варфарином вызывало небольшое (1,7 с) уменьшение протромбинового времени в течение первых 4 суток применения, показатель которого вернулся к норме в течение 15 суток лечения аторвастатином. Несмотря на очень редкие сообщения о случаях клинически значимого взаимодействия с антикоагулянтами, чтобы убедиться в отсутствии значительных изменений протромбинового времени у пациентов, принимающих антикоагулянты кумаринового, необходимо определять протромбиновое время до начала и довольно часто в течение раннего этапа лечения аторвастатином. После подтверждения достижения стабильного ПВ у пациентов, принимающих антикоагулянты кумаринового, его можно проверять с обычно рекомендуемыми интервалами. Если доза аторвастатина изменяется или прекращается его применения, должно быть повторена та же процедура. Лечение аторвастатином не связано с кровотечением или с изменениями ПВ у пациентов, не принимающих антикоагулянты.

Таблица 1

Влияние одновременного применения лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина

Лекарственное средство, применяемое одновременно, и режим дозирования
 аторвастатин

Доза (мг)
 Соотношение AUC &
 Клиническая рекомендация #
 
Глекапревир 400 мг 1 раз в сутки / пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней
 10 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней
 8,3
 Одновременный прием с препаратами, содержащими глекапревир или пибрентасвир, противопоказан (см. Раздел «Противопоказания»)
 
Типранавир 500 мг дважды в сутки / ритонавир 200 мг два раза в сутки в течение 8 дней (с 14 до 21 дня)
 40 мг в первый день,

10 мг на двадцатый день
 9,4
 Когда одновременное применение с аторвастатином необходимо, превышать 10 мг аторвастатина в сутки. Рекомендуется клинический мониторинг состояния этих пациентов
 
Телапревир 750 мг каждые 8:00 в течение 10 дней
 20 мг разово
 7,9
 
Циклоспорин 5,2 мг / кг / сут, стабильная доза
 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней
 8,7
 
Лопинавир 400 мг дважды в сутки / ритонавир 100 мг два раза в сутки в течение 14 дней
 20 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней
 5,9
 Без особых рекомендаций.

Кадует 5/10 содержит 10 мг аторвастатина
 
Кларитромицин 500 мг дважды в сутки в течение 9 дней
 80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней
 4,5
 
Саквинавир 400 мг дважды в сутки / ритонавир (300 мг два раза в сутки, начиная с 5-7 дня, увеличить до 400 мг дважды в сутки на 8 день) с 4 до 18 дня через 30 мин после приема аторвастатина
 40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней
 3,9
 Без особых рекомендаций.

Кадует 5/10 содержит 10 мг аторвастатина
 
Дарунавир 300 мг дважды в сутки / ритонавир 100 мг два раза в сутки в течение 9 дней
 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней
 3,4
 
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней
 40 мг разово
 3,3
 
Фосемпренавир 700 мг дважды в сутки / ритонавир 100 мг два раза в сутки в течение 14 дней
 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней
 2,5
 
Фосемпренавир 1400 мг дважды в сутки в течение 14 дней
 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней
 2,3
 
Елбасвир 50 мг 1 раз в сутки / гразопревир 200 мг 1 раз в сутки в течение 13 дней
 10 мг разово
 1,95
 При одновременном применении с препаратами, содержащими елбасвир или гразопревир доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки
 
Летермовир 480 мг 1 раз в сутки, 10 дней
 20 мг разово
 3,29
 При одновременном применении с препаратами, содержащими летермовир доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки
 
Нелфинавир 1250 мг дважды в сутки в течение 14 дней
 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней
 1,74
 Без особых рекомендаций
 
Грейпфрутовый сок, 240 мл 1 раз в сутки *
 40 мг разово
 1,37
 Одновременный прием большого количества грейпфрутового сока и аторвастатина не рекомендуется

Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней
 40 мг разово
 1,51
 Рекомендуется проведение надлежащего клинического мониторинга этих пациентов после начала лечения или коррекции дозы дилтиазема
 
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки в течение 7 дней
 10 мг разово
 1,33
 Рекомендуется клинический мониторинг этих пациентов
 
Циметидин 300 мг 4 раза в сутки в течение 2 недель
 10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель
 1,00
 Без особых рекомендаций
 
Колестипол 10 г два раза в сутки, 2-4 недели
 40 мг 1 раз в сутки в течение 8 недель
 0,74 **
 Без особых рекомендаций
 
Антацидное суспензия гидроксидов магния и алюминия, 4 раза в сутки по 30 мл в течение 17 дней
 1 раз в сутки по 10 мг в течение 15 дней
 0,66
 Без особых рекомендаций
 
Эфавиренц 600 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней
 10 мг в течение 3 дней
 0,59
 Без особых рекомендаций
 
Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней, одновременно
 40 мг разово
 1,12
 Если невозможно избежать одновременного применения, одновременное применение аторвастатина и рифампицина рекомендуется проводить под клиническим мониторингом
 
Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней (разделенные дозы)
 40 мг разово
 0,20
 
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней
 40 мг разово
 1,35
 Рекомендуемый клинический мониторинг состояния этих пациентов
 
Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней
 40 мг разово
 1,03
 Рекомендуемый клинический мониторинг состояния этих пациентов
 
Боцепревир 800 мг три раза в сутки в течение 7 дней
 40 мг разово
 2,3
 Рекомендуемые низкие начальные дозы и клинический мониторинг состояния этих пациентов. При одновременном применении с боцепревир доза аторвастатина не должна превышать суточную дозу 20 мг
 

& Представляет соотношение методов лечения (одновременное применение лекарственного средства с аторвастатином по сравнению с применением аторвастатина отдельно).

# Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP3A4 и могут повышать концентрацию лекарственных средств, которые метаболизируются CYP3A4, в плазме крови. Прием 1 стакана грейпфрутового сока объемом 240 мл также приводил к снижению AUC на 20,4% для активного ортогидроксиметаболиту. Применение большого количества грейпфрутового сока (более 1,2 л в сутки в течение 5 дней) приводило к увеличению AUC аторвастатина в 2,5 раза и AUC активных веществ (аторвастатина и метаболитов).

** Соотношение, основанное на единичной выборке, взятой через 8-16 ч после приема дозы.

Таблица 2

Влияние аторвастатина на фармакокинетику лекарственных средств, применяемых одновременно

Аторвастатин и режим дозирования
 Лекарственные средства, применяемые одновременно
 
Лекарственное средство / доза (мг)
 Соотношение AUC &
 клиническая рекомендация
 
80 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней
 Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки в течение 20 дней
 1,15
 Необходимо проводить надлежащий мониторинг состояния пациентов, принимающих дигоксин
 
40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней
 Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки в течение 2 месяцев

- норэтиндрон 1 мг

- этинилэстрадиол 35 мкг
 1,28

1,19
 Без особых рекомендаций
 
80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней
 Феназон 600 мг однократно *
 1,03
 Без особых рекомендаций
 
10 мг разово
 Типранавир 500 мг дважды в сутки, ритонавир 200 мг два раза в сутки в течение 7 дней
 1,08
 Без особых рекомендаций
 
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней
 Фосемпренавир 1400 мг дважды в сутки в течение 14 дней
 0,73
 Без особых рекомендаций
 
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней
 Фосемпренавир 700 мг дважды в сутки, ритонавир 100 мг два раза в сутки в течение 14 дней
 0,99
 Без особых рекомендаций
 

& Представляет соотношение методов лечения (одновременное применение лекарственного средства с аторвастатином по сравнению с применением аторвастатина отдельно).

Одновременное применение многократных доз аторвастатина и феназона показало незначительный или отсутствует влияние на клиренс феназона.

Особенности применения.

Сердечная недостаточность.

Лечение пациентов с сердечной недостаточностью следует проводить с осторожностью. В ходе долгосрочного плацебо-контролируемого исследования пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класс III и IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) зарегистрировано частота возникновения отека легких была выше у пациентов, получавших амлодипин, чем у пациентов, принимавших плацебо (см. раздел «Фармакологические свойства»). Блокаторы кальциевых каналов, в том числе амлодипин, следует применять с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут повышать риск возникновения будущих сердечно-сосудистых событий и летальному исходу.

Нарушение функции печени.

Печеночные пробы необходимо определить перед началом лечения, периодически после него, а также в случае проявления у пациента каких-либо признаков или симптомов, указывающих на поражение печени. В случае повышения уровня трансаминаз следует проводить соответствующий мониторинг до исчезновения таких отклонений.

Если повышение уровня аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы более чем в 3 раза выше верхней границы нормы сохраняться, лечение следует прекратить.

У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения амлодипина удлиняется, а AUC увеличивается, при этом рекомендации по дозировке не установлены.

Из-за присутствия аторвастатина в составе лекарственного средства Кадует 5/10 это лекарственное средство необходимо применять с осторожностью пациентам, которые злоупотребляют алкоголем, пациентам с нарушением функции печени и / или с заболеванием печени в анамнезе.

Влияние на скелетные мышцы.

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, аторвастатин может влиять на скелетные мышцы и вызывать миалгия, миозит и миопатии, которые редко могут прогрессировать до рабдомиолиза, характеризующееся заметно повышенными уровнями КФК (> 10-кратное превышение верхней границы нормы ), миоглобинемия и миоглобинурии, которые могут привести к почечной недостаточности и в редких случаях - быть летальными.

При отсутствии симптоматики у пациентов, принимающих статины, регулярный контроль уровня КФК или других мышечных ферментов не рекомендуется. Мониторинг уровня КФК рекомендуется проводить пациентам с факторами риска в рабдомиолиза и пациентам с мышечными симптомами перед началом и во время любого лечения статинами (см. Ниже).

Во время и после лечения статинами были зарегистрированы очень редкие случаи иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии. Иммунологически опосредованная некротизирующая миопатия клинически характеризуется устойчивой слабостью проксимальных мышц и повышенным уровнем КФК в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами, положительные антитела против ГМГ-КоА-редуктазы и коррекцию иммунодепрессантами.

Перед лечением.

Пациентам со склонностью к рабдомиолиза Кадует 5/10 следует назначать с осторожностью. Перед началом лечения статинами уровень КФК необходимо измерять в следующих ситуациях:

- при нарушении функции почек

- при гипотиреозе;

- при наследственных мышечных заболеваниях в личном или семейном анамнезе

- при мышечной токсичности на фоне применения статинов или фибратов в анамнезе

- при заболевании печени в анамнезе и / или при злоупотреблении алкоголем;

- у пациентов пожилого возраста (> 70 лет) необходимость таких измерений определяют, учитывая наличие факторов предрасположенности к рабдомиолиза;

- когда возможно повышение концентрации лекарственного средства в плазме крови, например, вследствие взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и в определенных популяциях, включая пациентов с генетическим субпопуляций (см. Раздел « Фармакокинетика »).

В таких ситуациях необходимо проанализировать риск от лечения по сравнению с возможной пользой и рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента.

Если на начальном этапе уровне КФК значительно повышены (> 5-кратное превышение верхней границы нормы), лечение начинать не следует.

Измерение КФК.

Нельзя измерять КФК после интенсивной физической нагрузки или при наличии любой другой причине вероятного повышения КФК, поскольку это затрудняет интерпретацию полученных результатов. Если уровни КФК на начальном этапе существенно повышены (> 5-кратное превышение верхней границы нормы), их необходимо систематически измерять через 5-7 дней для подтверждения результатов.

Во время лечения.

- Пациентов необходимо попросить сразу же сообщать о мышечной боли, судороги мышц или слабость по непонятным причинам, особенно если это сопровождается общей слабостью или повышением температуры.

- Если такие симптомы возникают, когда пациент применяет Кадует 5/10, необходимо измерить уровни КФК.

- Если окажется, что эти уровни значительно повышены (> 5-кратное превышение верхней границы нормы), лечение необходимо прекратить.

- Если мышечные симптомы тяжелые и вызывают повседневные неудобства, необходимо рассмотреть возможность прекращения лечения, даже если повышенные уровни КФК превышают верхнюю границу нормы в £ 5 раз.

- Если симптомы исчезли и уровни КФК вернулись к норме, можно рассмотреть возможность повторного применения препарата Кадует 5/10 в малейшей дозе при тщательном мониторинге.

- Если выявлено клинически значимое увеличение уровней КФК (> 10 × верхней границы нормы) или если диагностировано или подозревается рабдомиолиз, применение препарата Кадует 5/10 необходимо прекратить.

Амлодипин не влияет на результаты лабораторных исследований.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами.

Как и при применении других препаратов класса статинов, риск рабдомиолиза повышается, если Кадует 5/10 применять одновременно с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (например, мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков (в частности циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол, летермовир и ингибиторы протеазы ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, типранавир / ритонавир и т.д.)). Риск развития миопатии может также повышаться при одновременном применении гемфиброзила и других производных фиброевой кислоты, противовирусных препаратов для лечения гепатита С (НСV) (например боцепревир, телапревиру, елбасвиру / гразопревиру, ледипасвиру / софосбувир), эритромицина, ниацина, эзетимиба или колхицина. Если можно, следует рассмотреть альтернативные (не приводят к взаимодействию) схемы лечения вместо этих лекарственных средств. Если одновременно с препаратом Кадует 5/10 необходимо применять эти лекарственные средства, следует тщательно взвесить пользу и риски одновременного лечения; рекомендуется надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кадует 5/10 нельзя применять одновременно с системным применением фузидиевая кислота или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидиевая кислота. У пациентов, которым системное применение фузидиевая кислота считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидиевая кислота. У пациентов, получавших фузидиевая кислота и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью в случае возникновения каких-либо симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах.

Терапию статинами можно продолжить через 7 дней после получения последней дозы фузидиевая кислота.

В исключительных случаях, когда требуется долгосрочное системное применение фузидиевая кислота, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения Кадует 5/10 и фузидиевая кислота следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под наблюдением врача.

Профилактика инсульта путем агрессивного снижения уровней холестерина (SPARCL).

При анализе post-hoc подтипов инсульта у пациентов без коронарной болезни сердца, недавно перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, частота геморрагического инсульта была выше у тех пациентов, которые изначально получали 80 мг аторвастатина по сравнению с теми, кто получал плацебо. Повышенный риск был отмечен, в частности, у пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе на время включения в исследование. Для пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе баланс рисков и пользы от лечения аторвастатином в дозе 80 мг четко не установлен, поэтому перед началом лечения необходимо тщательно проанализировать потенциальную возможность риска развития геморрагического инсульта (см. Раздел «Фармакологические»).

Интерстициальное заболевание легких.

При применении некоторых статинов поступали сообщения об исключительных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном лечении (см. Раздел «Побочные реакции»). Особенности проявления могут включать одышку, сухой кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, потеря массы тела и повышение температуры). Если есть подозрение, что у пациента развивается интерстициальное заболевание легких, лечение статинами необходимо прекратить.

Сахарный диабет.

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень глюкозы крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут вызывать уровень гипергликемии, при котором необходимо лечение, как при сахарном диабете. Однако этот риск перевешивается снижением сосудистого риска вследствие применения статинов и поэтому не является основанием для прекращения лечения статинами. Согласно государственным стандартам, необходимо проводить клинический и биохимический мониторинг состояния пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 моль / л, индекс массы тела> 30 кг / м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия).

Вспомогательные вещества.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) / дозу натрия, то есть практически свободный от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Кадует 5/10 противопоказан беременным и кормящим грудью.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие контрацептивные средства (см. Раздел «Противопоказания»).

Беременность.

Безопасность применения препарата беременным женщинам не установлена. Контролируемых клинических исследований применения аторвастатина с участием беременных женщин не проводили. Поступали отдельные сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Исследования на животных репродуктивной токсичности препарата.

Применение аторвастатина матерью может уменьшить у плода уровень мевалоната, который является прекурсором биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно отмены гиполипидемических лекарственных средств в период беременности оказывает незначительное влияние на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией.

По этим причинам Кадует 5/10 не следует применять беременным, а также женщинам, которые пытаются забеременеть или подозревают беременность. Лечение препаратом Кадует 5/10 следует приостановить на весь срок беременности или пока не будет подтверждено отсутствие беременности (см. Раздел «Противопоказания»).

В случае выявления беременности во время лечения применение препарата Кадует 5/10 следует немедленно прекратить.

Кормления грудью.

Амлодипин попадает в грудное молоко. Доля материнской дозы, которую получает ребенок, оценивается с мижквартильним диапазоном 3-7%, максимум 15%. Действие амлодипина на младенцев неизвестна.

Неизвестно, проникают метаболиты аторвастатина в грудное молоко. У крыс концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови аналогична концентрации в грудном молоке. Из-за возможности развития серьезных побочных реакций женщинам, которые применяют Кадует 5/10, следует воздерживаться от кормления грудью (см. Раздел «Противопоказания»). Аторвастатин противопоказан в период кормления грудью (см. Раздел «Противопоказания»).

Фертильность.

В исследованиях на животных аторвастатин не влияет на фертильность самцов и самок. Сообщалось о оборотные биохимические изменения в головках сперматозоидов у некоторых пациентов, которые проходили терапию блокаторами кальциевых каналов. Клинических данных относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность недостаточно. В одном исследовании на крысах было выявлено побочного действия препарата на фертильность самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований для установления влияния препарата Кадует 5/10 на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводили. Аторвастатин, входящий в состав препарата Кадует 5/10, оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Однако, учитывая фармакодинамические свойства амлодипина, что входит в состав препарата Кадует 5/10, при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами следует учитывать возможность возникновения головокружения, головной боли, повышенной утомляемости или тошноты (см. Раздел «Побочные реакции» ).

Способ применения и дозы.

Кадует 5/10 предназначен для перорального применения.

Начальная доза составляет 5 мг / 10 мг 1 раз в сутки.

Если пациент нуждается в более эффективного контроля артериального давления, можно принимать 10 мг / 10 мг 1 раз в сутки для этого следует использовать лекарственное средство Кадует 10/10.

Это лекарственное средство можно принимать в любое время суток с пищей или без нее.

Кадует 5/10 можно применять как отдельно, так и в комбинации с антигипертензивными средствами, но его нельзя применять с другими блокаторами кальциевых каналов или с другими статинами.

Нарушение функции почек. Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени. Кадует 5/10 противопоказан пациентам с активным заболеванием печени (см. Раздел «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости корректировать дозу для пациентов пожилого возраста (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Применение в комбинации с другими лекарственными средствами. При одновременном применении с циклоспорином доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Для пациентов, которые одновременно принимают с аторвастатином противовирусные препараты для лечения гепатита С, такие как елбасвир / гразопревир, или для профилактики цитомегаловирусной инфекции - летермовир доза аторвастатина не должна превышать 20 мг / сут (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Не рекомендуется применение аторвастатина пациентам, принимающим летермовир одновременно с циклоспорином (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Кадует 5/10 детям не установлены, поэтому не рекомендуется применять Кадует 5/10 этой категории пациентов.

Передозировки.

Информация о передозировке человека препаратом Кадует 5/10 отсутствует.

Амлодипин. Опыт преднамеренного передозировки амлодипина человека ограничен. Значительная передозировка может привести к чрезмерному расширению периферических сосудов и, возможно рефлекторной тахикардии. Были зарегистрированы случаи значительного и, возможно, длительной системной артериальной гипотензии до шокового состояния с летальным исходом. Любой случай артериальной гипотензии, обусловленный передозировкой амлодипина, требует мониторинга в кардиологическом реанимационном отделении. Для восстановления сосудистого тонуса и артериального давления может быть полезным применение сосудосуживающего средства. Поскольку амлодипин почти полностью связывается с белками, маловероятно, что проведение гемодиализа будет полезным.

Аторвастатин. Специальное лечение в случае передозировки аторвастатина отсутствует. При передозировке пациента следует лечить симптоматически и применять поддерживающие меры в случае необходимости. Следует провести анализ биохимических показателей функции печени и осуществлять мониторинг уровней КФК в сыворотке крови. -За высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови не следует ожидать значительного усиления клиренса аторвастатина при проведении гемодиализа.

Побочные реакции.

Безопасность препарата Кадует 5/10 оценивали в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях в 1092 пациентов, получавших лечение по поводу сопутствующей артериальной гипертензии и дислипидемии. В ходе клинических исследований с применением препарата Кадует 5/10 не наблюдалось каких-либо побочных реакций, характерных для этой комбинации. Побочные реакции ограничивались теми, которые были зарегистрированы ранее при применении амлодипина и / или аторвастатина (см. Ниже).

В ходе контролируемых клинических исследований прекращения терапии вследствие развития клинических побочных реакций или отклонений от нормы результатов лабораторных анализов было необходимо только 5,1% пациентов, получавших лечение амлодипином и аторвастатином по сравнению с 4,0% пациентов, получавших плацебо.

Побочные реакции указано в соответствии с систем органов (по MedDRA) и по частоте: очень часто (от ³ 1/10), часто (от ³ 1/100 до <1/10), нечасто (от ³ 1/1000 до <1 / 100), редко (от ³ 1/10000 до <1/1000), очень редко (от <1/10000), неизвестно (нельзя установить на основании имеющихся данных).

Побочные реакции приведены отдельно для амлодипина и для аторвастатина.

Побочные реакции при применении амлодипина.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Очень редко лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Очень редко реакции гиперчувствительности.

Метаболические и алиментарные расстройства.

Очень редко гипергликемия *.

Нечасто: увеличение массы тела, уменьшение массы тела.

Со стороны психики.

Нечасто: бессонница, изменения настроения (в том числе тревожность), депрессия.

Редко спутанность сознания.

Со стороны нервной системы.

Часто сонливость, головокружение, головная боль (особенно в начале лечения).

Нечасто тремор, гипестезия, парестезии, обморок, дисгевзия.

Очень редко гипертонус, периферическая нейропатия.

Неизвестно: экстрапирамидные симптомы.

Со стороны органов зрения.

Часто нарушения зрения (в том числе диплопия).

Со стороны органов слуха и равновесия.

Нечасто: шум в ушах.

Со стороны сердца.

Часто сердцебиение.

Нечасто аритмия (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий).

Редко стенокардия.

Очень редко: инфаркт миокарда.

Со стороны сосудов.

Часто приливы.

Нечасто: артериальная гипотензия.

Очень редко васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто одышка.

Нечасто ринит, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: тошнота, боль в верхней и нижней части живота, диспепсия, нарушение стула (в том числе диарея и запор).

Нечасто рвота, сухость во рту, дисгевзия.

Очень редко гиперплазия десен, гастрит, панкреатит.

Гепатобилиарной системы.

Очень редко гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Нечасто алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, зуд, сыпь, гипергидроз, сыпь, крапивница.

Очень редко буллезный дерматит, в том числе мультиформная эритема, отек Квинке, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит, фотосенсибилизация, синдром Стивенса-Джонсона.

Неизвестно токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Часто припухлость суставов (в том числе припухлость лодыжки), судороги, мышечные спазмы.

Нечасто: артралгия, миалгия (см. Раздел «Особенности применения»), боль в спине.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Нечасто: нарушение мочеиспускания, никтурия, частое мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Нечасто импотенция, гинекомастия.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Очень часто отек.

Часто повышенная утомляемость, астения.

Нечасто боль в грудной клетке, боль, общее недомогание.

Результаты лабораторных анализов.

Очень редко повышенные уровни печеночных ферментов, аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (чаще всего совпадают с картиной холестаза).

Побочные реакции при применении аторвастатина.

Инфекционные и паразитарные заболевания.

Часто назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Редко тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Часто реакции гиперчувствительности.

Очень редко анафилаксия.

Метаболические и алиментарные расстройства.

Часто гипергликемия *.

Нечасто гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Со стороны психики.

Нечасто: бессонница, кошмарные сновидения.

Неизвестно: депрессия.

Со стороны нервной системы.

Часто головная боль (особенно в начале лечения).

Нечасто: головокружение, гипестезия, парестезии, амнезия, дисгевзия.

Редко периферическая нейропатия.

Со стороны органов зрения.

Нечасто затуманивание зрения.

Редко: нарушение зрения (в том числе диплопия).

Со стороны органов слуха и равновесия.

Нечасто: шум в ушах.

Очень редко потеря слуха.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто фаринголарингеальная боль, носовое кровотечение.

Неизвестно: интерстициальное заболевание легких, особенно при долгосрочной терапии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто тошнота, диспепсия, диарея, запор, метеоризм.

Нечасто боль в верхней и нижней части живота, рвота, панкреатит, отрыжка.

Гепатобилиарной системы.

Нечасто гепатит.

Редко холестаз.

Очень редко печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Нечасто алопеция, зуд, сыпь, крапивница.

Редко буллезный дерматит, в том числе мультиформная эритема, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Часто припухлость суставов (в том числе припухлость лодыжки), судороги, мышечные спазмы, артралгия, миалгия (см. Раздел «Особенности применения»), боль в спине, боль в конечностях.

Нечасто боль в шее, повышенная утомляемость мышц.

Редко миозит (см. Раздел «Особенности применения»), рабдомиолиз, миопатия (см. Раздел «Особенности применения»), разрыв мышцы, тендинопатия, в редких случаях - разрыв ахиллова сухожилия.

Очень редко волчаночноподобный синдром.

Неизвестно: иммунологически опосредованная некротизирующая миопатия (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Нечасто импотенция.

Очень редко гинекомастия.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Нечасто отек, периферический отек, повышенная утомляемость, астения, боль в грудной клетке, общее недомогание, пирексия.

Результаты лабораторных анализов.

Часто повышенные уровни печеночных ферментов, аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (чаще всего совпадает с картиной холестаза), повышенный уровень КФК в крови (см. Раздел «Особенности применения»).

Нечасто лейкоцитурия.

* Были зарегистрированы случаи сахарного диабета при применении некоторых статинов; частота будет зависеть от присутствия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак ≥ 5,6 ммоль / л, индекс массы тела> 30 кг / м2, повышенный уровень триглицеридов, наличие в анамнезе артериальной гипертензии).

Сообщение о подозреваемых побочные реакции.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы и риска применения лекарственного средства.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 30 ° С.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Пфайзер Менюфекчуринг Шпрехензидуева ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Бетрибштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия.

• Підвищена чутливість до дигідропіридинів*, діючих речовин амлодипіну та аторвастатину або до будь-яких допоміжних речовин, зазначених у розділі «Склад»;
• активні захворювання печінки або стійкі підвищення рівнів трансаміназ у сироватці крові невідомої етіології, що в 3 рази перевищують верхню межу норми;
• вагітність, період годування груддю; препарат протипоказаний жінкам репродуктивного віку, які не використовують належні засоби контрацепції;
• комбінації з ітраконазолом, кетоконазолом та телітроміцином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
• артеріальна гіпотензія тяжкого ступеня;
• шок (включаючи кардіогенний шок);
• обструкція вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад виражений аортальний стеноз);
• гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда;
• одночасне застосування з противірусними препаратами для лікування гепатиту С глекапревіром/пібрентасвіром.

* - Амлодипін – блокатор кальцієвих каналів, похідна речовина дигідропіридину.

Взаємодії, пов’язані з комбінованим лікарським засобом

Дані результатів дослідження взаємодії лікарських засобів, що включало застосування 10 мг амлодипіну та 80 мг аторвастатину здоровими добровольцями свідчать про те, що при їх одночасному застосуванні фармакокінетика амлодипіну не змінюється. Не було продемонстровано жодного впливу амлодипіну на Cmax аторвастатину, але AUC аторвастатину у присутності амлодипіну зростала на 18 % (90 % довірчий інтервал [109-127 %]).

Досліджень лікарської взаємодії препарату Кадует 5/10 з іншими лікарськими засобами не проводили, однак дослідження були проведені з амлодипіном та аторвастатином окремо, як описано нижче. 

Взаємодії, пов’язані з амлодипіном

Комбінації, що не рекомендуються

Дантролен (інфузія): після введення верапамілу та дантролену внутрішньовенно у тварин спостерігалася летальна шлуночкова фібриляція та серцево-судинна недостатність у поєднанні з гіперкаліємією. Через ризик гіперкаліємії у пацієнтів зі схильністю до злоякісної гіпертермії та під час лікування злоякісної гіпертермії рекомендується уникати одночасного застосування блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін.

У результаті екстраполяції було зроблено висновок, що слід уникати комбінації амлодипіну і дантролену (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінації, що потребують обережності

Баклофен: посилення антигіпертензивної дії. При необхідності – моніторинг артеріального тиску та корекція дози антигіпертензивного препарату.

Інгібітори CYP3A4: одночасне застосування амлодипіну із потужними або помірними інгібіторами CYP3A4 (інгібітори протеази, протигрибкові засоби групи азолів, макроліди, такі як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може спричинити значне збільшення експозиції амлодипіну, що підвищує ризик виникнення гіпотензії. Такі зміни фармакокінетики можуть бути більш вираженими у пацієнтів літнього віку, тому може виникнути необхідність клінічного моніторингу та корекції дози.

Індуктори CYP3A4: концентрація амлодипіну в плазмі може змінюватися у разі одночасного застосування відомих індукторів CYP3A4. Тому слід контролювати артеріальний тиск і регулювати дозу під час і після одночасного застосування, зокрема, з сильними індукторами CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, звіробій звичайний). 

Не рекомендується застосовувати амлодипін разом з грейпфрутом або грейпфрутовим соком, оскільки у деяких пацієнтів біодоступність препарату може збільшуватися, що призведе до посилення гіпотензивної дії.

Вплив амлодипіну на інші лікарські засоби

Гіпотензивний ефект амлодипіну посилює гіпотензивну дію інших лікарських засобів з антигіпертензивними властивостями.

Такролімус: існує ризик підвищення концентрації такролімусу в плазмі крові при одночасному застосуванні з амлодипіном, однак фармакокінетичний механізм такої взаємодії повністю не з’ясований. Щоб уникнути токсичної дії такролімусу при одночасному застосуванні з амлодипіном необхідно проводити моніторинг концентрації такролімусу у плазмі крові та у разі необхідності – корекцію дози такролімусу.

mTOR інгібітори (mammalian target of rapamycin - мішені рапаміцину у ссавців).

Такі mTOR інгібітори, як сиролімус, темсиролімус і еверолімус, є субстратами CYP3A. Амлодипін є слабким інгібітором CYP3A. При одночасному застосуванні амлодипіну з mTOR-інгібіторами він може посилювати вплив останніх.

Під час клінічних досліджень взаємодії лікарських засобів амлодипін не впливав на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину або варфарину.

Комбінації, які слід враховувати:

α1-блокатори в урології (празозин, альфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин): підвищення гіпотензивної дії. Ризик тяжкої ортостатичної гіпотензії.

Аміфостин: підвищення гіпотензивної дії внаслідок додаткових побічних реакцій.

Іміпрамінові антидепресанти/нейролептики: підвищення антигіпертензивної дії та ризику розвитку ортостатичної гіпотензії (адитивний ефект).

β-блокатори при серцевій недостатності (бісопролол, карведилол, метопролол): у пацієнтів з латентною або неконтрольованою серцевою недостатністю ризик гіпотензії і серцевої недостатності (in vitro: негативний інотропний ефект дигідропіридинів, що змінюється залежно від лікарських засобів, який може збільшувати негативний інотропний ефект β-блокаторів). Застосування β-блокаторів може мінімізувати рефлекторну симпатичну реакцію, яка приводиться в дію при надмірній гемодинамічній реперкусії.

Кортикостероїди, тетракозактид: зниження антигіпертензивної дії (ефект кортикостероїдів щодо затримки води та натрію).

Інші антигіпертензивні засоби: одночасне застосування амлодипіну з іншими антигіпертензивними лікарськими засобами (β-блокатори, блокатори ангіотензину II, діуретики, інгібітори АПФ) може посилити гіпотензивний ефект амлодипіну. Питання щодо застосування тринітратів, нітратів або інших судинорозширювальних засобів слід розглядати з обережністю.

Силденафіл: разова доза 100 мг силденафілу при артеріальній гіпертензії не впливала на фармакокінетичні параметри амлодипіну. Коли амлодипін і силденафіл застосовували у комбінації, кожен з препаратів проявляв свою гіпотензивну дію окремо.

Циклоспорин: дослідження взаємодії між циклоспорином та амлодипіном з участю здорових добровольців або інших популяцій пацієнтів не проводили, за винятком пацієнтів з трансплантацією нирки, в яких спостерігалося змінне збільшення концентрації циклоспорину в плазмі крові (в середньому на 0-40 %). Слід розглянути можливість моніторингу рівнів циклоспорину у пацієнтів після трансплантації нирки, які застосовують амлодипін; при необхідності слід зменшити дозу циклоспорину. 

У ході досліджень взаємодії лікарських засобів було продемонстровано, що циметидин, аторвастатин, солі алюмінію/магнію та дигоксин не впливають на фармакокінетику амлодипіну.

Вплив лікарських засобів, які застосовують одночасно, на аторвастатин

Аторвастатин метаболізується цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) і є субстратом печінкових транспортерів, органічного аніонтранспортуючого поліпептиду 1B1 (OATP1B1) та транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболіти аторвастатину є субстратами OATP1B1. Аторвастатин також ідентифікується як субстрат ефлюксних транспортерів Р-глікопротеїну (P-gp) та білка резистентності раку молочної залози (BCRP), що може обмежувати абсорбцію в кишечнику і біліарний кліренс аторвастатину (див. розділ «Фармакокінетика»).

Одночасне застосування лікарських засобів, що є інгібіторами CYP3A4, або транспортних білків може призвести до підвищення концентрації аторвастатину в плазмі крові та до збільшення ризику міопатії. Ризик може також збільшуватися при одночасному застосуванні аторвастатину з іншими лікарськими засобами, які потенційно здатні спричиняти міопатію, такими як похідні фіброєвої кислоти та езетиміб (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Інгібітори CYP3A4

Було продемонстровано, що потужні інгібітори CYP3A4 призводять до значного збільшення концентрації аторвастатину (див. таблицю 1 і спеціальну інформацію нижче). Якщо можна, слід уникати одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A4 (наприклад циклоспорину, телітроміцину, кларитроміцину, делавірдину, стирипентолу, кетоконазолу, вориконазолу, ітраконазолу, позаконазолу, деяких противірусних препаратів для лікування НСV (наприклад елбасвіру/гразопревіру) та інгібіторів протеази ВІЛ, включаючи ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір тощо). Коли неможливо уникнути одночасного застосування цих лікарських засобів з аторвастатином, слід розглянути можливість зниження початкової та максимальної дози аторвастатину; також рекомендується проводити відповідний клінічний моніторинг стану пацієнта (див. таблицю 1).

Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флуконазол) можуть збільшувати концентрацію аторвастатину в плазмі крові (див. таблицю 1). При одночасному застосуванні еритроміцину зі статинами спостерігається підвищений ризик міопатії. Досліджень взаємодії лікарських засобів щодо впливу аміодарону або верапамілу на аторвастатин не проводили. Відомо, що аміодарон та верапаміл інгібують дію CYP3A4 і їх одночасне застосування з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину. Таким чином, при одночасному застосуванні аторвастатину з помірними інгібіторами CYP3A4 необхідно розглянути можливість зменшення максимальної дози аторвастатину та рекомендується відповідний клінічний моніторинг стану пацієнта. Належний клінічний моніторинг рекомендовано після початку застосування інгібітору або після корекції його дози.

Індуктори CYP3A4

Одночасне застосування аторвастатину з індукторами цитохрому P450 3A (наприклад ефавіренцом, рифампіцином, препаратами звіробою продірявленого) може призводити до нестійкого зниження концентрації аторвастатину в плазмі крові.

Через подвійний механізм взаємодії рифампіцину (індукція цитохрому P450 3A та інгібування транспортера захоплення гепатоцитів OATP1B1) рекомендовано застосовувати аторвастатин з рифампіцином в один і той же час, оскільки затримка у застосуванні аторвастатину після застосування рифампіцину пов’язана зі значним зниженням концентрації аторвастатину в плазмі крові. Однак вплив рифампіцину на концентрацію аторвастатину в гепатоцитах невідомий, і якщо уникнути одночасного застосування неможливо, слід ретельно спостерігати за ефективністю препарату в таких пацієнтів.

Інгібітори транспортерів

Інгібітори транспортних білків можуть збільшувати системну експозицію аторвастатину. Циклоспорин та летермовір є інгібіторами транспортерів, залучених до розподілу аторвастатину, таких як  OATP1B1/1B3, P-gp та BCRP, що призводить до збільшення системної експозиції аторвастатину (див. таблицю 1). Вплив інгібування печінкових транспортерів захоплення на експозицію аторвастатину в гепатоцитах невідомий. Якщо не можна уникнути одночасного застосування, рекомендується зниження дози і клінічний моніторинг ефективності (див. таблицю 1).

Не рекомендується застосування аторвастатину пацієнтам, які приймають летермовір одночасно з циклоспорином (див. розділ «Особливості застосування»).

Гемфіброзил та похідні фіброєвої кислоти

Окреме застосування фібратів іноді пов’язане з розвитком побічних реакцій з боку м’язової системи, включаючи рабдоміоліз. Ризик розвитку цих реакцій може зростати при одночасному застосуванні похідних фіброєвої кислоти та аторвастатину. Якщо не можна уникнути одночасного застосування, слід застосовувати найменшу для досягнення терапевтичної дії дозу аторвастатину та проводити належний моніторинг стану пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).

Езетиміб

Окреме застосування езетимібу іноді пов’язане з розвитком побічних реакцій з боку м’язової системи, включаючи рабдоміоліз. Тому ризик розвитку цих реакцій може зростати при одночасному застосуванні езетимібу та аторвастатину.

Рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану таких пацієнтів.

Колестипол

При одночасному застосуванні колестиполу з аторвастатином концентрація аторвастатину та його активних метаболітів в плазмі крові була нижча (співвідношення концентрації аторвастатину: 0,74). Однак вплив на ліпіди при одночасному застосуванні аторвастатину й колестиполу був більшим порівняно з таким при лікуванні кожним з цих препаратів окремо.

Фузидова кислота

При одночасному системному застосуванні фузидової кислоти зі статинами може підвищуватися ризик розвитку міопатії, в тому числі рабдоміолізу. Механізм цієї взаємодії (є вона фармакодинамічною або фармакокінетичною або обох видів одночасно) все ще невідомий. У пацієнтів, які отримували цю комбінацію препаратів, були зареєстровані випадки рабдоміолізу (у тому числі з летальним наслідком).

Якщо необхідне системне застосування фузидової кислоти, слід припинити застосування аторвастатину на весь період застосування фузидової кислоти (див. розділ «Особливості застосування»).

Колхіцин

Незважаючи на те, що досліджень взаємодії між аторвастатином та колхіцином не проводили, були зафіксовані випадки міопатії при застосуванні аторвастатину разом з колхіцином, тому одночасно призначати ці препарати необхідно з обережністю.Вплив аторвастатину на лікарські засоби, які застосовують одночасно.

Дигоксин

При одночасному застосуванні багаторазових доз дигоксину та 10 мг аторвастатину концентрація дигоксину у рівноважному стані дещо збільшувалася. Необхідно проводити належний моніторинг стану пацієнтів, які отримують дигоксин.

Пероральні контрацептиви

Одночасне застосування аторвастатину з пероральними контрацептивами спричиняло збільшення концентрацій норетиндрону та етинілестрадіолу в плазмі крові.

Варфарин

У ході клінічного дослідження пацієнтів, які застосовували варфарин протягом тривалого часу, застосування 80 мг аторвастатину на добу одночасно з варфарином спричиняло невелике (1,7 с) зменшення протромбінового часу протягом перших 4 діб застосування, показник якого повернувся до норми протягом 15 діб лікування аторвастатином. Незважаючи на дуже рідкісні повідомлення про випадки клінічно значущої взаємодії з антикоагулянтами, щоб упевнитись у відсутності значних змін протромбінового часу в пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти, необхідно визначати протромбіновий час до початку і доволі часто протягом раннього етапу лікування аторвастатином. Після підтвердження досягнення стабільного протромбінового часу у пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти, його можна перевіряти зі звичайно рекомендованими інтервалами. Якщо доза аторвастатину змінюється або припиняється його застосування, має бути повторена така сама процедура. Лікування аторвастатином не пов’язане з кровотечею або зі змінами протромбінового часу в пацієнтів, які не приймають антикоагулянти.

Таблиця 1

Вплив одночасного застосування лікарських засобів на фармакокінетику аторвастатину

& - Представляє співвідношення методів лікування (одночасне застосування лікарського засобу з аторвастатином у порівнянні з застосуванням аторвастатину окремо).

# - Для отримання інформації про клінічну значущість див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з лікарськими засобами та інші види взаємодій».

* - Містить один або більше компонентів, що інгібують CYP3A4 і можуть підвищувати концентрацію лікарських засобів, які метаболізуються CYP3A4, в плазмі крові. Прийом 1 склянки грейпфрутового соку об’ємом 240 мл також призводив до зниження AUC на 20,4 % для активного ортогідроксиметаболіту. Застосування великої кількості грейпфрутового соку (понад 1,2 л на добу протягом 5 днів) призводило до збільшення AUC аторвастатину в 2,5 раза і AUC активних речовин (аторвастатину та метаболітів).

** - Співвідношення, засноване на одиничній вибірці, взятій через 8-16 год після застосування дози. 

Таблиця 2

Вплив аторвастатину на фармакокінетику лікарських засобів, що застосовуються одночасно

& - Представляє співвідношення методів лікування (одночасне застосування лікарського засобу з аторвастатином у порівнянні з застосуванням аторвастатину окремо).

* - Одночасне застосування багаторазових доз аторвастатину і феназону показало незначний або відсутній вплив на кліренс феназону.

Серцева недостатність

Лікування пацієнтів із серцевою недостатністю слід проводити з обережністю. У ході довгострокового плацебо-контрольованого дослідження пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю (клас III і IV згідно з класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації) зареєстрована частота виникнення набряку легенів була вищою у пацієнтів, які застосовували амлодипін, ніж у пацієнтів, які приймали плацебо (див. розділ «Фармакдинаміка»). Блокатори кальцієвих каналів, у тому числі амлодипін, слід застосовувати з обережністю пацієнтам із застійною серцевою недостатністю, оскільки вони можуть підвищувати ризик виникнення майбутніх серцево-судинних подій та летального наслідку.

Порушення функції печінки

Печінкові проби необхідно визначити перед початком лікування, періодично після нього, а також у разі прояву у пацієнта будь-яких ознак або симптомів, що вказують на ураження печінки. У разі підвищення рівнів трансаміназ слід проводити відповідний моніторинг до зникнення таких відхилень.

Якщо підвищення рівнів аланінамінотрансферази або аспартатамінотрансферази більш ніж у 3 рази вище за верхню межу норми зберігатиметься, лікування слід припинити.

У пацієнтів з порушенням функції печінки період напіввиведення амлодипіну подовжується, а AUC збільшується, при цьому рекомендації щодо дозування не встановлені.

Через присутність аторвастатину у складі лікарського засобу Кадует 5/10 цей лікарський засіб необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам, які зловживають алкоголем, пацієнтам із порушенням функції печінки та/або із захворюванням печінки в анамнезі.

Вплив на скелетні м’язи

Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, аторвастатин може впливати на скелетні м’язи і спричиняти міалгію, міозит та міопатію, які у поодиноких випадках можуть прогресувати до рабдоміолізу, що характеризується помітно підвищеними рівнями креатинкінази (>10-кратне перевищення верхньої межі норми), міоглобінемії та міоглобінурії, які можуть призвести до ниркової недостатності та у рідкісних випадках ‒ бути летальними.

При відсутності симптоматики у пацієнтів, які застосовують статини, регулярний контроль рівнів креатинкінази або інших м’язових ферментів не рекомендований. Моніторинг рівнів креатинкінази рекомендується проводити пацієнтам із факторами схильності до рабдоміолізу та пацієнтам з м’язовими симптомами перед початком та під час будь-якого лікування статинами (див. нижче).

Під час та після лікування статинами були зареєстровані дуже рідкісні випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії. Імунологічно опосередкована некротизуюча міопатія клінічно характеризується стійкою слабкістю проксимальних м’язів та підвищеним рівнем креатинкінази в сироватці крові, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами, позитивні антитіла проти ГМГ-КоА-редуктази та корекцію імунодепресантами. 

Перед лікуванням

Пацієнтам зі схильністю до рабдоміолізу Кадует 5/10 слід призначати з обережністю. Перед початком лікування статинами рівень креатинкінази необхідно вимірювати у таких ситуаціях:

• при порушенні функції нирок;
• при гіпотиреозі;
• при спадкових м’язових захворюваннях в особистому або сімейному анамнезі;
• при м’язовій токсичності на тлі застосування статинів або фібратів в анамнезі;
• при захворюванні печінки в анамнезі та/або при зловживанні алкоголем;
• у пацієнтів літнього віку (> 70 років) необхідність таких вимірів визначають, ураховуючи наявність факторів схильності до рабдоміолізу;
• коли можливе підвищення концентрації лікарського засобу у плазмі крові, наприклад, внаслідок взаємодії з іншими лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») та у певних популяціях, включаючи пацієнтів з генетичних субпопуляцій (див. розділ «Фармакокінетика»). 

У таких ситуаціях необхідно проаналізувати ризик від лікування порівняно з можливою користю та рекомендується проводити клінічний моніторинг стану пацієнта.

Якщо на початковому етапі рівні креатинкінази значно підвищені (>5-кратне перевищення верхньої межі норми), лікування розпочинати не слід.

Вимірювання креатинкінази

Не можна вимірювати креатинкіназу після інтенсивного фізичного навантаження або при наявності будь-якої іншої причини імовірного підвищення креатинкінази, оскільки це ускладнює інтерпретацію отриманих результатів. Якщо рівні креатинкінази на початковому етапі суттєво підвищені (>5-кратне перевищення верхньої межі норми), їх необхідно систематично вимірювати через 5-7 днів для підтвердження результатів.

Під час лікування

• Пацієнтів необхідно попросити одразу ж повідомляти про м’язовий біль, судоми м’язів або слабкість через незрозумілі причини, особливо якщо це супроводжується загальною слабкістю чи підвищенням температури.
• Якщо такі симптоми виникають, коли пацієнт застосовує Кадует 5/10, необхідно виміряти рівні креатинкінази. 
• Якщо виявиться, що ці рівні значно підвищені (>5-кратне перевищення верхньої межі норми), лікування необхідно припинити.
• Якщо м’язові симптоми тяжкі і спричиняють повсякденні незручності, необхідно розглянути можливість припинення лікування, навіть якщо підвищені рівні креатинкінази перевищують верхню межу норми у £ 5 разів.
• Якщо симптоми зникли і рівні креатинкінази повернулися до норми, можна розглянути можливість повторного застосування препарату Кадует 5/10 у найменшій дозі при ретельному моніторингу.
• Якщо виявлено клінічно значуще збільшення рівнів креатинкінази (>10 × верхньої межі норми) або якщо діагностовано чи підозрюється рабдоміоліз, застосування препарату Кадует 5/10 необхідно припинити.

Амлодипін не впливає на результати лабораторних досліджень

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами

Як і при застосуванні інших препаратів класу статинів, ризик рабдоміолізу підвищується, якщо Кадует 5/10 застосовувати одночасно з певними лікарськими засобами, які можуть підвищувати концентрацію аторвастатину в плазмі крові (наприклад, потужні інгібітори CYP3A4 або транспортних білків (зокрема циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, позаконазол, летермовір та інгібітори протеази ВІЛ, у тому числі ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір, типранавір/ритонавір тощо)). Ризик розвитку міопатії може також підвищуватися при одночасному застосуванні гемфіброзилу та інших похідних фіброєвої кислоти, противірусних препаратів для лікування гепатиту С (НСV) (наприклад боцепревіру, телапревіру, елбасвіру/гразопревіру, ледіпасвіру/софосбувіру), еритроміцину, ніацину, езетимібу або колхіцину. Якщо можна, слід розглянути альтернативні (які не призводять до взаємодії) схеми лікування замість цих лікарських засобів. Якщо одночасно з препаратом Кадует 5/10 необхідно застосовувати ці лікарські засоби, слід ретельно зважити користь і ризики одночасного лікування; рекомендується належний клінічний моніторинг стану таких пацієнтів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). 

Кадует 5/10 не можна застосовувати одночасно з системним застосуванням фузидової кислоти або впродовж 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. У пацієнтів, яким системне застосування фузидової кислоти вважається необхідним, лікування статинами слід призупинити на весь період застосування фузидової кислоти. У пацієнтів, які отримували фузидову кислоту та статини у комбінації, були зареєстровані випадки рабдоміолізу (в тому числі летальні) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнту слід рекомендувати негайно звертатися за медичною допомогою в разі виникнення будь-яких симптомів слабкості, болю або болісної чутливості у м’язах. 

Терапію статинами можна продовжити через 7 днів після отримання останньої дози фузидової кислоти. 

За виняткових обставин, коли потрібне довгострокове системне застосування фузидової кислоти, наприклад, для лікування тяжких інфекцій, необхідність одночасного застосування препарату Кадует 5/10 та фузидової кислоти слід розглядати тільки в індивідуальному порядку та здійснювати під ретельним наглядом лікаря.

Профілактика інсульту шляхом агресивного зниження рівнів холестерину (SPARCL)

При аналізі post-hoc підтипів інсульту у пацієнтів без коронарної хвороби серця, які нещодавно перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку, частота геморагічного інсульту була вищою у тих пацієнтів, які початково отримували 80 мг аторвастатину порівняно з тими, хто отримував плацебо. Підвищений ризик був відзначений, зокрема, у пацієнтів з геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом в анамнезі на час включення у дослідження. Для пацієнтів із геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом в анамнезі баланс ризиків та користі від лікування аторвастатином у дозі 80 мг чітко не встановлений, тому перед початком лікування необхідно ретельно проаналізувати потенційну можливість ризику розвитку геморагічного інсульту (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Інтерстиціальне захворювання легень

При застосуванні деяких статинів надходили повідомлення про виняткові випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо при довготривалому лікуванні (див. розділ «Побічні реакції»). Особливості прояву можуть включати задишку, сухий кашель та погіршення загального стану здоров’я (втомлюваність, втрата маси тіла та підвищення температури). Якщо є підозра, що у пацієнта розвивається інтерстиціальне захворювання легень, лікування статинами необхідно припинити.

Цукровий діабет

Деякі дані свідчать про те, що статини як клас підвищують рівень глюкози крові та у деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету можуть зумовлювати рівень гіперглікемії, при якому необхідне лікування, як при цукровому діабеті. Однак цей ризик переважується зниженням судинного ризику внаслідок застосування статинів і тому не є підставою для припинення лікування статинами. Згідно з державними стандартами, необхідно проводити клінічний та біохімічний моніторинг стану пацієнтів групи ризику (рівень глюкози натще від 5,6 до 6,9 моль/л, індекс маси тіла > 30 кг/м2, підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія).

Допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Досліджень для встановлення впливу препарату Кадует 5/10 на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами не проводили. Аторвастатин, що входить до складу препарату Кадует 5/10, має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Однак, зважаючи на фармакодинамічні властивості амлодипіну, що входить до складу препарату Кадует 5/10, при керуванні транспортними засобами та роботі з іншими механізмами слід брати до уваги можливість виникнення запаморочення, головного болю, підвищеної втомлюваності або нудоти (див. розділ «Побічні реакції»).

Кадует 5/10 протипоказаний вагітним і жінкам, які годують груддю.

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати відповідні контрацептивні засоби (див. розділ «Протипоказання»).

Вагітність

Безпека застосування препарату вагітним жінкам не встановлена. Контрольованих клінічних досліджень застосування аторвастатину з участю вагітних жінок не проводили. Надходили поодинокі повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробної експозиції інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність препарату.

Застосування аторвастатину матір’ю може зменшити у плода рівень мевалонату, який є прекурсором біосинтезу холестерину. Атеросклероз є хронічним процесом, і зазвичай припинення застосування ліпідознижувальних лікарських засобів у період вагітності має незначний вплив на довгостроковий ризик, пов’язаний з первинною гіперхолестеринемією.

З цих причин Кадует 5/10 не слід застосовувати вагітним, а також жінкам, які намагаються завагітніти або підозрюють вагітність. Лікування препаратом Кадует 5/10 слід призупинити на весь термін вагітності або поки не буде підтверджено відсутність вагітності (див. розділ «Протипоказання»). 

У разі виявлення вагітності під час лікування застосування препарату Кадует 5/10 слід негайно припинити. 

Годування груддю

Амлодипін потрапляє в грудне молоко. Частка материнської дози, яку отримує немовля, оцінюється з міжквартильним діапазоном 3–7%, максимум 15%. Дія амлодипіну на немовлят невідома. 

Невідомо, чи проникають метаболіти аторвастатину у материнське молоко. У щурів концентрація аторвастатину та його активних метаболітів у плазмі крові є аналогічною концентрації в грудному молоці. Через можливість розвитку серйозних побічних реакцій жінкам, які застосовують Кадует 5/10, слід утримуватись від годування груддю (див. розділ «Протипоказання»). Аторвастатин протипоказаний у період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»). 

Фертильність

У дослідженнях на тваринах аторвастатин не впливав на фертильність самців та самиць. Повідомлялося про оборотні біохімічні зміни у голівках сперматозоїдів у деяких пацієнтів, які проходили терапію блокаторами кальцієвих каналів. Клінічних даних щодо потенційного впливу амлодипіну на фертильність недостатньо. В одному дослідженні на щурах було виявлено побічну дію препарату на фертильність самців.

Кадует 5/10 призначений для перорального застосування.

Звичайна початкова доза становить 5 мг/10 мг 1 раз на добу. 

Якщо пацієнт потребує більш ефективного контролю артеріального тиску, можна приймати 10 мг/10 мг 1 раз на добу; для цього слід використовувати лікарський засіб Кадует 10/10.

Цей лікарський засіб можна приймати у будь-який час доби з їжею або без неї. 

Кадует 5/10 можна застосовувати як окремо, так і в комбінації з антигіпертензивними засобами, але його не можна застосовувати з іншими блокаторами кальцієвих каналів або з іншими статинами.

Порушення функції нирок. Пацієнтам із порушенням функції нирок корекція дози не потрібна (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). 

Порушення функції печінки. Кадует 5/10 протипоказаний пацієнтам з активним захворюванням печінки (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти літнього віку. Немає необхідності коригувати дозу для пацієнтів літнього віку (див. розділ «Фармакокінетика»).

Застосування у комбінації з іншими лікарськими засобами. При одночасному застосуванні з циклоспорином доза аторвастатину не повинна перевищувати 10 мг (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Для пацієнтів, які одночасно приймають з аторвастатином противірусні препарати для лікування гепатиту С, такі як елбасвір/гразопревір, або для профілактики цитомегаловірусної інфекції – летермовір, доза аторвастатину не повинна перевищувати 20 мг/добу (див. розділи «Особливості застосування»  та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Не рекомендується застосування аторвастатину пацієнтам, які приймають летермовір одночасно з циклоспорином (див. розділи «Особливості застосування»  та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Безпека та ефективність застосування препарату Кадует 5/10 дітям не встановлені, тому не рекомендується застосовувати Кадует 5/10 цій категорії пацієнтів.

Інформація про передозування людини препаратом Кадует 5/10 відсутня.

Амлодипін. Досвід навмисного передозування амлодипіном людини обмежений. Значне передозування може призводити до надмірного розширення периферичних судин та, можливо рефлекторної тахікардії. Були зареєстровані випадки значної та, можливо, тривалої системної артеріальної гіпотензії аж до шокового стану з летальним наслідком. Будь-який випадок артеріальної гіпотензії, зумовлений передозуванням амлодипіну, потребує моніторингу в кардіологічному реанімаційному відділенні. Для відновлення судинного тонусу та артеріального тиску може бути корисним застосування судинозвужувального засобу. Оскільки амлодипін майже повністю зв’язується з білками, малоймовірно, що проведення гемодіалізу буде корисним.

Аторвастатин. Спеціальне лікування на випадок передозування аторвастатином відсутнє. При передозуванні пацієнта слід лікувати симптоматично та застосовувати підтримуючі заходи у разі необхідності. Слід провести аналіз біохімічних показників функції печінки та здійснювати моніторинг рівнів креатинкінази в сироватці крові. Через високий ступінь зв’язування препарату з білками плазми крові не слід очікувати значного посилення кліренсу аторвастатину при проведенні гемодіалізу.

Безпеку препарату Кадует 5/10 оцінювали у подвійно сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях у 1092 пацієнтів, які отримували лікування з приводу супутньої артеріальної гіпертензії та дисліпідемії. У ході клінічних досліджень із застосуванням препарату Кадует 5/10 не спостерігалося яких-небудь побічних реакцій, характерних для цієї комбінації. Побічні реакції обмежувались тими, що були зареєстровані раніше при застосуванні амлодипіну та/або аторвастатину (див. нижче).

У ході контрольованих клінічних досліджень припинення терапії внаслідок розвитку клінічних побічних реакцій або відхилень від норми результатів лабораторних аналізів було необхідне тільки 5,1 % пацієнтів, які отримували лікування амлодипіном та аторвастатином, порівняно з 4,0 % пацієнтів, які отримували плацебо.

Побічні реакції зазначено відповідно до систем органів (за MedDRA) та за частотою: дуже часто (від ³ 1/10), часто (від ³ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ³ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ³ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (від < 1/10000), невідомо (не можна встановити на підставі наявних даних).

Побічні реакції наведено окремо для амлодипіну та для аторвастатину.

Побічні реакції при застосуванні амлодипіну.

З боку крові та лімфатичної системи

Дуже рідко: лейкопенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи

Дуже рідко: реакції гіперчутливості.

Метаболічні та аліментарні розлади. 

Дуже рідко: гіперглікемія*. 

Нечасто: збільшення маси тіла, зменшення маси тіла.

З боку психіки

Нечасто: безсоння, зміни настрою (в тому числі тривожність), депресія. 

Рідко: сплутаність свідомості. 

З боку нервової системи

Часто: сонливість, запаморочення, головний біль (особливо на початку лікування). 

Нечасто: тремор, гіпестезія, парестезія, непритомність, дисгевзія. 

Дуже рідко: гіпертонус, периферична нейропатія. 

Невідомо: екстрапірамідний синдром.

З боку органів зору

Часто: порушення зору (в тому числі диплопія). 

З боку органів слуху та рівноваги

Нечасто: шум у вухах. 

З боку серця

Часто: відчуття серцебиття. 

Нечасто: аритмія (в тому числі брадикардія, вентрикулярна тахікардія і фібриляція передсердь). 

Рідко: стенокардія. 

Дуже рідко: інфаркт міокарда.

З боку судин

Часто: припливи. 

Нечасто: артеріальна гіпотензія. 

Дуже рідко: васкуліт.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Часто: задишка. 

Нечасто: риніт, кашель. 

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто: нудота, біль у верхній та нижній частині живота, диспепсія, порушення випорожнення (в тому числі діарея та запор). 

Нечасто: блювання, сухість у роті, дисгевзія. 

Дуже рідко: гіперплазія ясен, гастрит, панкреатит.

Гепатобіліарні розлади

Дуже рідко: гепатит, жовтяниця.

З боку шкіри та підшкірної тканини

Нечасто: алопеція, пурпура, зміна кольору шкіри, свербіж, висипання, гіпергідроз, екзантема, кропив’янка. 

Дуже рідко: бульозний дерматит, у тому числі мультиформна еритема, набряк Квінке, ангіоневротичний набряк, ексфоліативний дерматит, фоточутливість, синдром Стівенса−Джонсона. 

Невідомо: токсичний епідермальний некроліз.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Часто: припухлість суглобів (у тому числі припухлість щиколоткя), судоми м’язів, м’язові спазми. 

Нечасто: артралгія, міалгія (див. розділ «Особливості застосування»), біль у спині.

З боку нирок та сечовидільної системи

Нечасто: порушення сечовипускання, ніктурія, часте сечовипускання. 

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Нечасто: імпотенція, гінекомастія.

Загальні розлади та реакції у місці введення

Дуже часто: набряк. 

Часто: підвищена втомлюваність, астенія. 

Нечасто: біль у грудній клітці, біль, загальне нездужання.

Результати лабораторних аналізів. 

Дуже рідко: підвищені рівні печінкових ферментів, аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази (найчастіше збігаються з картиною холестазу).

Побічні реакції при застосуванні аторвастатину. 

Інфекційні та паразитарні захворювання

Часто: назофарингіт.

З боку крові та лімфатичної системи

Рідко: тромбоцитопенія.

З боку імунної системи

Часто: реакції гіперчутливості. 

Дуже рідко: анафілаксія.

Метаболічні та аліментарні розлади

Часто: гіперглікемія*. 

Нечасто: гіпоглікемія, збільшення маси тіла, анорексія.

З боку психіки

Нечасто: безсоння, кошмарні сновидіння. 

Невідомо: депресія. 

З боку нервової системи

Часто: головний біль (особливо на початку лікування). 

Нечасто: запаморочення, гіпестезія, парестезія, амнезія, дисгевзія. 

Рідко: периферична нейропатія.

З боку органів зору

Нечасто: затуманення зору. 

Рідко: порушення зору (в тому числі диплопія).

З боку органів слуху та рівноваги

Нечасто: шум у вухах. 

Дуже рідко: втрата слуху.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Часто: фаринголарингеальний біль, носова кровотеча. 

Невідомо: інтерстиціальне захворювання легень, особливо при довгостроковій терапії. 

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто: нудота, диспепсія, діарея, запор, метеоризм. 

Нечасто: біль у верхній та нижній частині живота, блювання, панкреатит, відрижка.

Гепатобіліарні розлади

Нечасто: гепатит. 

Рідко: холестаз. 

Дуже рідко: печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірної тканини

Нечасто: алопеція, свербіж, висипання, кропив’янка. 

Рідко: бульозний дерматит, у тому числі мультиформна еритема, ангіоневротичний набряк, синдром Стівенса−Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Часто: припухлість суглобів (у тому числі припухлість щиколотки), судоми м’язів, м’язові спазми, артралгія, міалгія (див. розділ «Особливості застосування»), біль у спині, біль у кінцівках. 

Нечасто: біль у шиї, підвищена втомлюваність м’язів. 

Рідко: міозит (див. розділ «Особливості застосування»), рабдоміоліз, міопатія (див. розділ «Особливості застосування»), розрив м’яза, тендинопатія, у рідкісних випадках – розрив ахіллового сухожилля. 

Дуже рідко: вовчакоподібний синдром.

Невідомо: імунологічно опосередкована некротизуюча міопатія (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Нечасто: імпотенція. 

Дуже рідко: гінекомастія.

Загальні розлади та реакції у місці введення

Нечасто: набряк, периферичний набряк, підвищена втомлюваність, астенія, біль у грудній клітці, загальне нездужання, пірексія.

Результати лабораторних аналізів

Часто: підвищені рівні печінкових ферментів, аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази (найчастіше збігається з картиною холестазу), підвищений рівень креатинкінази в крові (див. розділ «Особливості застосування»). 

Нечасто: лейкоцитурія. 

* - Були зареєстровані випадки цукрового діабету при застосуванні деяких статинів; частота залежатиме від присутності або відсутності факторів ризику (рівень глюкози у крові натще ≥ 5,6 ммоль/л, індекс маси тіла > 30 кг/м2, підвищений рівень тригліцеридів, наявність в анамнезі артеріальної гіпертензії). 

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дає змогу здійснювати безперервний моніторинг співвідношення користі та ризику застосування лікарського засобу.

3 роки.

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі не вище 30 °С.

По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери у картонній коробці.

За рецептом.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ.

Бетрібштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Німеччина.