Кандивор лиофилизат для раствора для инъекций, 200 мл

действующее вещество: вориконазол (voriconazole)

1 флакон содержит 200 мг вориконазола;

вспомогательные вещества: бетадекса сульфобутилового эфир натрия.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса от белого до почти белого цвета.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола.

Код АТХ J02A C03.

Механизм действия. Вориконазол является триазольных противогрибковым веществом. Первичный механизм действия заключается в угнетении реакции деметилирования 14α-ланостерола, опосредованной грибковым цитохромом P450, который является главным звеном биосинтеза эргостерола. Кумуляции 14α-метил-стерола коррелирует с последующей потерей эргостерола мембранами грибковых клеток и может отвечать за противогрибковой активностью вориконазола. Было продемонстрировано, что вориконазол более селективным к грибковым ферментов цитохрома Р450, чем в ферментных систем цитохрома Р450 в различных млекопитающих.

Связь между средними, максимальными или минимальными плазменными концентрациями вориконазола и эффективности не был установлен в ходе терапевтических исследований и в исследованиях профилактики.

Исследования показали положительную связь между плазменными концентрациями вориконазола и отклонениями в результатах печеночных проб и нарушениями со стороны органов зрения. Корректировка дозы не было установлено в исследованиях профилактики.

Общая фармакокинетическая характеристика

При пероральном применении препарата в дозах 200 мг или 300 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней у пациентов с повышенным риском развития аспергиллеза (главным образом у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатических и кроветворных тканей) фармакокинетические характеристики исследуемых, а именно: скорость и равномерность абсорбции, кумуляции и нелинейный характер фармакокинетики, были аналогичны таковым у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за его интенсивный метаболизм. При повышении дозы экспозиция повышается больше, чем пропорциональное. Подсчитано, что при пероральном применении увеличение дозы препарата с 200 мг до 300 мг 2 раза в сутки приводит к повышению его экспозиции (площадь под кривой «концентрация-время» (AUC τ)) В среднем в 2,5 раза. Пероральная нагрузочная доза 200 мг (100 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствует 3 мг / кг при применении в. Пероральная нагрузочная доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствует 4 мг / кг при применении в. При применении погрузочных доз вориконазола внутрь или внутривенно его плазменные концентрации, близкие к равновесным, достигаются в течение первых 24 часов терапии. Если режим нагрузочных доз не использовать, при многократном применении вориконазола 2 раза в сутки у большинства пациентов его кумуляции с достижением равновесной плазменной концентрации происходит на 6-е сутки.

Абсорбция. Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения с максимальной концентрацией (C max ) через 1-2 часа после применения. Биодоступность вориконазола после его перорального применения составляет 96%. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров уровне C max и AUC τ снижались на 34% и 24% соответственно. Изменение pH желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазола.

Распределение. Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л / кг, что свидетельствует о его значительном распределение в тканях. Связывания вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58%. Вориконазол был обнаружен во всех образцах спинномозговой жидкости.

Метаболизм. Исследование иn vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450. Вориконазол характеризуется высокой межсубъектных вариабельностью фармакокинетики.

Исследование иn vivo показали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15-20% пациентов монголоидной расы будет присущ медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом составляет 3-5%. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной и монголоидной (японцев) рас, показали, что в «медленных метаболизаторов» вориконазола AUC τпрепарата в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения - у гомозиготных «быстрых метаболизаторов» вориконазола. Гетерозиготные «быстрые метаболизаторы» вориконазола имеют в среднем в 2 раза выше экспозицию препарата, чем в группе сравнения - у гомозиготных «быстрых метаболизаторов».

Главным метаболитом вориконазола N-оксид, что составляет 72% всего количества меченых радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковым активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола.

Экскреция. Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, менее 2% дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче определялось примерно 80% радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83% - после многократного перорального применения. Большая часть (> 94%) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после внутривенного, так и после перорального применения препарата.

Продолжительность периода полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6:00 после перорального применения дозы 200 мг. Через нелинейную фармакокинетику период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазола.

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью умеренной до тяжелой степени (уровень креатинина в сыворотке крови <2,5 мг / дл) происходит накопление бетадекса сульфобутилового эфира натрия (см. Раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Нарушение функции печени. После разового перорального применения препарата (200 мг) у пациентов с легкой или умеренной циррозом печени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) уровень AUC был на 233% выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками крови.

В ходе исследования многократного применения препарата внутрь уровень AUC τ был похож у пациентов с умеренным циррозом печени (класс В по классификации Чайлд-Пью), получавших поддерживающую дозу 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, которые применяли по 200 мг 2 раза в сутки. Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствуют (см. Раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.

Кандивор следует применять взрослым и детям для лечения:

• инвазивного аспергиллеза;
• кандидемии, не сопровождается нейтропенией;
• тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Candida (включая С. krusei ), резистентных к флуконазолу;
• тяжелых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium.

Пациентам с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, потенциально угрожающих жизни, препарат следует применять в качестве начальной терапии.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата.
• Одновременное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином, поскольку повышение концентраций этих лекарственных средств в плазме крови может привести к удлинению интервала QT с и изредка - к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) (см . раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать концентрации вориконазола в плазме крови (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг в сутки или выше, поскольку применение эфавиренза в таких дозах значительно снижает концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрации эфавиренза в плазме крови (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», при применении низких доз см. Раздел «Особенности применения»).
• Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг или выше 2 раза в сутки), поскольку применение таких доз ритонавира приводит к существенному снижению концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев (при применении низких доз ритонавира см. Раздел «Особенности применения»).
• Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение концентраций этих лекарственных средств в плазме крови может привести к эрготизма (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с сиролимус, поскольку вориконазол может существенно повышать концентрации сиролимуса в плазме крови (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с препаратами зверобоя (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вориконазол подавляет активность и метаболизируется изоферментами цитохрома P450: CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов способны соответственно повышать или снижать плазменные концентрации вориконазола, а вориконазол обладает потенциалом повышать плазменные концентрации субстанций, которые метаболизируются этими изоферментами цитохрома P450.

Исследования лекарственного взаимодействия проводили с участием здоровых добровольцев мужского пола, получавших вориконазол 200 мг 2 раза в сутки перорально и многократно до достижения равновесного состояния. Полученные результаты также применяют в отношении других групп пациентов и при выборе других способов применения.

Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам, которые одновременно принимают другие лекарственные средства, пролонгируют интервал QT с . В случаях, когда вориконазол также имеет потенциал повышать плазменные концентрации субстанций, которые метаболизируются изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид), их одновременное применение противопоказано.

Информацию по взаимодействию вориконазола и других лекарственных средств приведены в таблице 1. Направление стрелок для каждого параметра фармакокинетики базируется на доверительном интервале 90% геометрического среднего коэффициента.

Символы и сокращения, используемые в таблице, и их значения: ↔ - находится в пределах 80-125%; ↑ - выше 80-125%; ↓ - ниже 80-125%; * - двусторонние взаимодействия; AUC τ - площадь под кривой над дозовым интервалом; AUC t - площадь под кривой времени «0» до времени с показателем, определяется; AUC 0- ∞ - площадь под кривой времени «0» до бесконечности; н / с - не применимы.

Взаимодействия в таблице приведены в следующем порядке: одновременное применение противопоказано одновременное применение требует подбора дозы и тщательного клинического и биологического наблюдения, одновременное применение не имеет значимых фармакокинетических взаимодействий.

Взаимодействие вориконазола и других лекарственных средств.

 Таблица 1.

Следует проводить мониторинг таких электролитных нарушений как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, а в случае необходимости проводить их коррекцию перед началом применения вориконазола и в течение лечения. С участием здоровых добровольцев было проведено исследование влияния на интервал QT с разового применения вориконазола в дозах, до 4 раз превышали обычную суточную дозу. Ни у одного участника исследования этот интервал не превышал потенциально клинически значимый порог в 500 миллисекунд.

Реакции, связанные с введением препарата путем инфузии. При введении препарата путем инфузии наблюдались реакции, связывают с введением препарата путем инфузии, главным образом приливы и тошнота. В зависимости от тяжести симптомов следует рассмотреть возможность прекращения терапии.

Гепатотоксичность. В ходе исследований при применении вориконазола редко наблюдались серьезные реакции со стороны печени (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность, в том числе с летальным исходом). Со стороны печени наблюдались в первую очередь у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (особенно при злокачественных заболеваниях крови). Преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов при отсутствии других идентифицированных факторов риска. Нарушение функции печени были обратимыми и обычно исчезали после отмены терапии.

Мониторинг функций печени. Пациентов, принимающих вориконазол, следует регулярно осматривать по гепатотоксичности. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности аспартатаминотрансфераза (АТС) и аланинаминотрансфераза (АЛТ)) в начале применения препарата и не менее 1 раз в неделю в течение первого месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть настолько короткой, насколько это возможно, однако, если учитывая оценку соотношения риск / польза лечения продолжается, частота обследования может быть уменьшена до 1 раза в месяц при условии отсутствия изменений результатов печеночных проб.

Если результаты печеночных проб демонстрируют значимое повышение, применение препарата следует прекратить, за исключением случаев, когда после медицинской оценки соотношения риск-польза целесообразно продолжить применение препарата.

Контроль функционального состояния печени следует проводить как у детей, так и у взрослых.

Серьезные побочные реакции со стороны кожи

§ фототоксичностью. Применение препарата дополнительно связывали с появлением таких реакций фототоксично как веснушки, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. Всем пациентам, включая детей, при применении препарата рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей, носить защитную одежду и пользоваться солнцезащитным средством с высоким фактором защиты (SPF).

§ Плоскоклеточная карцинома кожи. Среди пациентов, у которых было зафиксировано плоскоклеточное карциному кожи, были пациенты, которые ранее имели проявления реакций фототоксично. В случае возникновения реакций фототоксично необходима консультация разных специалистов, и пациента следует направить к дерматологу. Следует рассмотреть возможность отмены препарата и назначить альтернативные противогрибковые средства. Если применение препарата продолжается, несмотря на возникновение поражений, связанных с фототоксичностью, пациентам следует проходить системное и регулярное дерматологическое обследование для раннего выявления и лечения предраковых поражений. В случае выявления предраковых поражений кожи или плоскоклеточной карциномы применение препарата следует прекратить.

§ эксфолиативных реакции со стороны кожи. Во время применения препарата были зафиксированы случаи синдрома Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. По состоянию пациентов с проявлениями сыпи необходимо тщательно наблюдать и отменить препарат в случае наличия признаков прогрессирования заболевания.

Длительное лечение. В случае необходимости применения препарата (лечение или профилактика) более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска; врачам следует рассмотреть возможность ограничения экспозиции препарата.

О развитии нижеуказанных тяжелых побочных реакций сообщали в ассоциации с длительным применением препарата.

Были сообщения о случаях плоскоклеточной карциномы кожи, связанные с длительным применением препарата.

У пациентов, перенесших операции по трансплантации, наблюдался неинфекционный периостит с повышенными уровнями фтора и щелочной фосфатазы. Если у пациента развивается скелетная боль, а рентгенологические признаки указывают на наличие периостита, следует провести междисциплинарные консультации врачей и рассмотреть необходимость прекращения применения препарата.

Побочные реакции со стороны органов зрения. Сообщалось о длительных побочные реакции со стороны органов зрения, включая нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва.

Побочные реакции со стороны почек. Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности при применении препарата пациентам с тяжелыми заболеваниями. У пациентов, принимающих вориконазол, возможно снижение функции почек при одновременном применении с нефротоксическими лекарственными средствами и / или при сопутствующих состояниях.

Мониторинг функции почек. Следует проводить мониторинг пациентов относительно возможного нарушения функции почек. Мониторинг должен включать оценку лабораторных показателей, особенно уровня креатинина в сыворотке крови.

Мониторинг функции поджелудочной железы. При применении препарата следует проводить тщательный мониторинг пациентов, особенно детского возраста, с такими факторами риска развития острого панкреатита как недавно проведена химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Может потребоваться наблюдение за уровнем амилазы или липазы в сыворотке крови.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 2 лет не установлены. Вориконазол рекомендуется применять детям в возрасте от 2 лет. У детей повышение уровня печеночных ферментов наблюдалось чаще. Как взрослым, так и детям необходим мониторинг функции печени. У пациентов в возрасте 2-12 лет пероральная биодоступность препарата может быть ограниченной в связи с мальабсорбцией и очень низкой массой тела. Таким пациентам рекомендуется применять препарат внутривенно.

§ Серьезные побочные реакции со стороны кожи (включая плоскоклеточное карциному кожи). У детей частота возникновения реакций фототоксично выше. Если у пациентов этой группы наблюдается прогрессирование поражений в сторону плоскоклеточной карциномы кожи, необходимо принять усиленные меры для защиты от солнечных лучей. Детям, имеющим признаки фотостарения, например, веснушки или лентиго, рекомендуется наблюдение врача-дерматолога и избежания воздействия солнечных лучей даже после отмены препарата.

Профилактика. В случае возникновения связанных с лечением побочных реакций (гепатотоксичности, тяжелых кожных реакций, включая фототоксичность и плоскоклеточное карциному, тяжелых или длительных расстройств зрения и периостита) нужно рассмотреть возможность прекращения использования вориконазола и применения альтернативных противогрибковых препаратов.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450). При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется проводить тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови. Одновременного применения вориконазола и фенитоина следует избегать, если только польза не превышает риск.

Эфавиренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). При одновременном применении вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует повысить до 400 мг каждые 12:00, а дозу эфавиренза - уменьшить до 300 мг каждые 24 часа.

Рифабутин (мощный индуктор CYP450). При одновременном применении вориконазола и рифабутина необходим тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с применением рифабутина (таких как увеит). Одновременного применения вориконазола и рифабутина следует избегать, если только польза не превышает риск.

Ритонавир (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). Следует избегать одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), если только польза для пациента от применения вориконазола не преобладает над риск.

Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат р-гликопротеина). Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, так как предполагается, что вориконазол вызывает значительное повышение концентрации эверолимуса. В настоящее время информации о дозового режима недостаточно.

Метадон (субстрат CYP3A4). При одновременном применении метадона и вориконазола рекомендуется проводить тщательное обследование по развитию побочных реакций и проявлений токсичности, которые может повлечь метадон (включая удлинение интервала QT с ), поскольку уровни метадона повышаются при одновременном применении вориконазола. Может возникнуть необходимость в снижении дозы метадона.

Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов короткого действия и вориконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, сходные по структуре к альфентанила и метаболизируются CYP3A4 (таких как суфентанил). Может потребоваться частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (включая длинную продолжительность мониторинга дыхательных функций), поскольку при одновременном применении опиатов короткого действия с вориконазолом период полувыведения альфентанила увеличивается в 4 раза, а также учитывая, что согласно независимо опубликованных данных одного исследования одновременное применение фентанила и вориконазола привело к повышению среднего уровня AUC 0-∞ фентанила.

Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов длительного действия и вориконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, которые метаболизируются CYP3A4 (например гидрокодона). Может потребоваться частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов. Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4). Одновременное пероральное применение вориконазола и флуконазола приводит к значимому повышению значений С max и AUC τвориконазола у здоровых добровольцев. Неизвестно, какое снижение дозы и / или частоты применения вориконазола и флуконазола обеспечило бы избежать данного эффекта. При применении вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендуется мониторинг побочных реакций, ассоциированных с вориконазолом.

Содержание натрия. Каждый флакон препарата содержит 217,6 мг натрия, что следует учитывать при применении препарата пациентам, которым необходимо контролировать потребление натрия.

Вориконазол имеет умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Применение препарата может вызвать обратимые нарушения зрения, включая нечеткость зрения, изменено / усиленное зрительное восприятие и / или фотофобия. При возникновении таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасной деятельности, например, управление транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Беременность. Не существует достаточно данных относительно применения вориконазола беременным женщинам.

Исследования на животных наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск при применении препарата для человека неизвестен.

Вориконазол не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста, могут забеременеть во время применения препарата следует применять эффективные противозачаточные средства.

Период кормления грудью. Экскреция вориконазола в грудное молоко не исследовалась, поэтому кормление грудью следует прекратить на период терапии препаратом.

Фертильность. Исследования на животных не показали ухудшение фертильности у самцов и самок крыс.

Перед началом применения препарата и в течение его применения необходимо проводить мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости провести их коррекцию.

Рекомендуется вводить препарат с максимальной скоростью 3 мг / кг / час в течение 1-3 часов.

Лечение.

Взрослые. Для достижения в первый день концентраций в плазме крови, близких к равновесным, препарат следует начинать с соответствующего режима погрузочных доз перорально или внутривенно. Учитывая высокую биодоступность препарата при пероральном применении (96%), при наличии клинических показаний можно менять путь его введения с внутривенного на пероральный и наоборот. Подробные рекомендации по дозировке приведены в таблице 2.

Таблица 2.

* - В том числе для пациентов в возрасте от 15 лет.

Продолжительность лечения. Продолжительность лечения должна быть как можно короче, в зависимости от клинической и микологической ответы пациента. В случае необходимости применения препарата более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска.

Коррекция дозы для взрослых

Если пациенты не способны переносить внутривенное применение препарата в дозе 4 мг / кг 2 раза в сутки, следует уменьшить дозу препарата до 3 мг / кг 2 раза в сутки.

Если у пациента адекватный ответ на лечение отсутствует, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг 2 раза в сутки перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозу можно увеличить до 150 мг 2 раза в сутки перорально.

Пациентам с непереносимостью применения увеличенных доз препарата следует постепенно уменьшать дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг 2 раза в сутки перорально (или 100 мг 2 раза в сутки на пациентам с массой тела менее 40 кг).

В случае появления побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекратить применение вориконазола и начать применение альтернативных противогрибковых средств.

Подбор дозы при одновременном применении с другими средствами

Одновременно с вориконазолом можно применять рифабутин или фенитоин при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг / кг 2 раза в сутки. Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренз при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12:00 и снижение дозы эфавиренза на 50%, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять начальную дозу эфавиренза.

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста.

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина <50 мл / мин) происходит накопление бетадекса сульфобутилового эфира натрия. Таким пациентам следует применять вориконазол перорально, за исключением тех случаев, когда польза от применения вориконазола внутривенно превышает риски. Таким пациентам необходимо проводить тщательный мониторинг уровня креатинина в сыворотке крови. При его повышении следует рассмотреть целесообразность изменения пути применения вориконазола на пероральный.

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл / мин. Количество вориконазола, что выводится в течение сеанса гемодиализа продолжительностью 4:00, недостаточна для возникновения необходимости в коррекции дозы препарата.

Клиренс бетадекса сульфобутилового эфира натрия при гемодиализе составляет 55 мл / мин.

Нарушение функции печени

Пациентам с циррозом печени легкой и средней степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуется применять обычные режимы погрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо уменьшить вдвое. Исследования применения препарата пациентам с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не проводили.

Информация о безопасности вориконазола при применении у пациентов с отклонениями в результатах печеночных проб (аспартаттрансаминаза (АСТ), АлАТ (АЛТ), ЩФ и общий билирубин более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы) ограничено.

Применение препарата ассоциировалось с повышением уровня показателей функций печени и клиническими признаками поражения печени, такими как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени следует только тогда, когда польза превышает потенциальный риск. Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами с нарушением функции печени по развитию токсических эффектов препарата.

Метод применения

Перед применением в виде внутривенной инфузии препарат следует восстановить и развести. Препарат не предназначен для болюсного введения.

Для получения 20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10 мг / мл вориконазола, лиофилизат растворяют в 19 мл воды для инъекций или в 19 мл раствора натрия хлорида 9 мг / мл (0,9%) для инфузий. Не следует использовать флакон с препаратом, если растворитель не всасывается во флакон под силой вакуума. Рекомендуется использовать стандартный (не автоматический) шприц емкостью 20 мл для обеспечения внесения точного объема (19 мл) воды для инъекций или раствора натрия хлорида для инъекций 9 мг / мл (0,9%).

Препарат предназначен только для разового использования; использовать можно только прозрачный раствор, свободный от механических примесей.

Для получения раствора, пригодного для инфузии, необходимый объем полученного после растворения концентрата следует добавить к совместимому с препаратом рекомендованного раствора для инфузий (подробная информация приведена ниже) для получения раствора вориконазола с концентрацией 0,5-5 мг / мл.

Необходимые объемы концентрата препарата (10 мг / мл).

Таблица 3.

Восстановленный раствор можно развести такими растворами:

• 9 мг / мл (0,9%) раствором натрия хлорида для инъекций;
• сложным раствором натрия лактата для инфузий;
• 5% раствором глюкозы и раствором Рингера лактата для инфузий;
• 5% раствором глюкозы и 0,45% раствором натрия хлорида для инфузий;
• 5% раствором глюкозы для инфузий;
• 5% раствором глюкозы в 20 мэкв калия хлорида для внутривенных инфузий;
• 0,45% раствором натрия хлорида для инфузий;
• 5% раствором глюкозы и 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий.

Совместимость вориконазола с другими растворителями неизвестна.

Любые остатки неиспользованного раствора следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Информация по применению препарата для профилактики приведена ниже.

Профилактика у взрослых и детей

Профилактику нужно начать в день трансплантации ее продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть как можно короче в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, определяются по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продолжение профилактики до 180 дней после трансплантации возможно лишь в случае продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина».

Дозировки

Рекомендуемый режим дозирования с целью профилактики такой же, как и при лечении в соответствующих возрастных группах (см. Таблицы 2 и 4).

Продолжительность профилактики

Безопасность и эффективность применения вориконазола в течение более 180 дней не были должным образом изучены в клинических испытаниях.

Использование вориконазола как профилактики в течение более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Корректировка дозы (касается как лечения, так и профилактики).

Корректировка дозы в случае недостаточной эффективности или развития связанных с лечением побочных реакций не рекомендуется при использовании препарата с целью профилактики.

Препарат можно применять детям от 2 лет. Безопасность и эффективность применения вориконазола детям до 2 лет не установлены.

Информация по применению препарата в качестве профилактики детям приведена выше.

Дети 2-12 лет и дети в возрасте 12-14 лет с массой тела <50 кг. Рекомендуется следующая схема лечения:

Таблица 4.

Рекомендуется начинать терапию с внутривенного применения, а возможность применять препарат перорально следует рассмотреть только после достижения значимого клинического улучшения состояния. Следует отметить, что внутривенная доза 8 мг / кг обеспечит экспозицию вориконазола примерно в 2 раза больше экспозицию при применении дозы 9 мг / кг перорально.

Детям 12-14 лет с массой тела ≥ 50 кг и в возрасте 15-17 лет независимо от массы тела следует применять такие же дозы вориконазола, как и для взрослых.

Подбор дозы детям 2-12 лет и детям 12-14 лет с массой тела <50 кг.

Если ответ пациента на лечение недостаточна, дозу препарата внутривенно можно увеличивать по 1 мг / кг. Если пациент не переносит лечение, дозу препарата внутривенно необходимо снижать по 1 мг / кг.

Применение препарата пациентам в возрасте 2-12 лет с почечной или печеночной недостаточностью исследовали.

Сообщалось о 3 случая непреднамеренного передозировки. Все эти случаи наблюдались у детей при внутривенном применении препарата в дозе, в 5 раз превышающей рекомендуемую. Единственной побочной реакцией, о которой сообщали, была фотофобия продолжительностью 10 минут. Антидот к вориконазола неизвестен.

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл / мин. Клиренс бетадекса сульфобутилового эфира натрия при гемодиализе составляет 55 мл / мин.

При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и бетадекса сульфобутилового эфира натрия из организма.

К наиболее распространенным побочным реакциям, о которых сообщали, принадлежали расстройства зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, аномальные результаты печеночных проб, нарушение дыхания и боль в животе.

Побочные реакции приведены по системам и классами органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко (≥ 1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000) и неизвестно (невозможно оценить, основываясь на имеющейся информации). В рамках каждой группы побочные реакции представлены в порядке снижения их проявлений.

Инфекции и инвазии

Часто: синусит.

Нечасто: псевдомембранозный колит.

Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования (включая кисты и полипы)

Неизвестно: плоскоклеточная карцинома *.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: агранулоцитоз ¹ , панцитопения, тромбоцитопения ² , лейкопения, анемия.

Нечасто: недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия.

Редко: синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы

Нечасто: гиперчувствительность.

Редко: анафилактоидные реакции.

Со стороны эндокринной системы

Нечасто: недостаточность надпочечников, гипотиреоз.

Редко: гипертиреоз.

Расстройства метаболизма и питания

Очень часто: периферический отек.

Часто: гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны психики

Часто: депрессия, галлюцинации, тревожность, бессонница, возбуждение, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: судороги, обмороки, тремор, гипертония 3 , парестезии, сонливость, головокружение.

Нечасто: отек головного мозга, энцефалопатия 4 , экстрапирамидные расстройства 5 , периферическая невропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия.

Редко: печеночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре, нистагм.

Со стороны органов зрения

Очень часто: ухудшение зрения⁶.

Часто: кровоизлияния в сетчатку.

Нечасто: расстройства со стороны зрительного нерва⁷, отек диска зрительного нерва 8 , окулогирный кризисов, диплопия, склерит, блефарит.

Редко: атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата

Нечасто: снижение слуха, вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто: наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия.

Нечасто: фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QT на ЭКГ, наджелудочковая тахикардия.

Редко: желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм.

Со стороны сосудов

Часто: артериальная гипотензия, флебит.

Нечасто: тромбофлебит, лимфангит.

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения

Очень часто: затрудненное дыхание⁹.

Часто: острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, рвота, боль в животе, тошнота.

Часто: хейлит, диспепсия, запор, гингивит.

Нечасто: перитонит, панкреатит, отек языка, дуоденит, гастроэнтерит, глоссит.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто: отклонения от нормы результатов печеночных проб.

Часто: желтуха, холестатическая желтуха, гепатит¹⁰.

Нечасто: печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Очень часто: высыпания.

Часто: эксфолиативный дерматит, алопеция, макулопапулезные сыпь, зуд, эритема.

Нечасто: синдром Стивенса-Джонсона, фототоксичность, пурпура, крапивница, аллергический дерматит, папулезная сыпь, макулезно высыпания, экзема.

Редко: токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), ангионевротический отек, актинический кератоз * псевдопорфирия, мультиформная эритема, псориаз, токсидермия.

Неизвестно: кожная красная волчанка * веснушки * лентиго *.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Часто: боль в спине.

Нечасто: артрит.

Неизвестно: периостит *.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: острая почечная недостаточность, гематурия.

Нечасто: некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень часто: пирексия.

Часто: боль в груди, отек лица 11 , астения, озноб.

Нечасто: реакция в месте введения, гриппоподобные заболевания.

Лабораторные показатели

Часто: повышение уровня креатинина в крови.

Нечасто: повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови.

* - Побочные реакции, выявленные после выхода препарата на рынок.

1 - Включая фебрильной нейтропенией и нейтропения.

2 - Включая иммунную тромбоцитопеническая пурпура.

3 - Включая ригидность затылочных мышц и тетании.

4 - Включая гипоксически-ишемической энцефалопатии и метаболическую энцефалопатию.

5 - Включая Акатизия и паркинсонизм.

6 - См. пункт «Ухудшение зрения» в разделе «Побочные реакции».

7 - После выхода препарата на рынок сообщали о длительном неврит зрительного нерва (см. Раздел «Особенности применения»).

8 - См. «Особенности применения».

9 - включая одышку и одышку при физической нагрузке.

10 - Включая медикаментозное поражение печени, токсический гепатит, поражение клеток печени и гепатотоксичность.

11 - Включая отек вокруг глаз, отек губ и отек рта.

Со стороны органов зрения. В ходе исследований очень часто наблюдалось ухудшение зрения (в частности нечеткость зрения, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, цветовая слепота, цианопсия, нарушения со стороны органов зрения, наличие в поле зрения радужных кругов гало, ночная слепота, осцилопсия, фотопсия, мерцающая скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия), связанное с применением вориконазола. Как при краткосрочной, так и при долгосрочной терапии у пациентов наблюдалось изменено / усиленное зрительное восприятие, нечеткость зрения, нарушение восприятия цветов или фотофобия. Такие расстройства зрения имели обратимый характер и в большинстве случаев спонтанно исчезали в течение 60 минут клинически значимых долговременных реакций со стороны зрения не наблюдалось. После многократного применения вориконазола сообщали об ослаблении симптомов. Случаи ухудшения зрения в целом были легкими, редко приводили к отмене препарата но не ассоциировались с длительными окончательными реакциями. Ухудшение зрения может быть связано с высокими концентрациями в плазме крови и / или дозами препарата.

Механизм возникновения расстройств зрения неизвестен, хотя, скорее всего, препарат воздействует на сетчатку. Применение вориконазола вызывало снижение амплитуды волн на электроретинограмме во время клинического исследования влияния вориконазола на функцию сетчатки с участием здоровых добровольцев. Изменения на электроретинограмме НЕ прогрессировали в течение 29 дней терапии и полностью исчезали после отмены вориконазола.

После выхода препарата на рынок сообщалось о длительных побочные реакции со стороны органов зрения.

Со стороны кожи. У пациентов, получавших вориконазол в ходе клинических исследований, очень часто наблюдались реакции со стороны кожи, но такие пациенты одновременно применяли много других лекарственных средств для лечения основного тяжелого заболевания. Большинство высыпаний были легкими или умеренными по степени тяжести. Во время применения препарата возникали тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона (редко), токсический эпидермальный некролиз (редко), медикаментозную реакцию с еозинофилиеюи системными проявлениями (DRESS) (редко) и мультиформную эритема (редко).

При развитии высыпаний следует тщательно наблюдать за состоянием пациента, а в случае прогрессирования поражений применение препарата следует прекратить.

Сообщалось о редких случаях развития серьезных реакций фоточувствительности, таких как веснушки, лентиго и актинический кератоз, особенно в течение длительного применения препарата.

Сообщалось о случаях плоскоклеточной карциномы у пациентов, получавших вориконазол в течение длительного времени; механизм этого явления не установлена. Функциональные пробы печени. Отклонение от нормы показателей функции печени может быть связано с высокими плазменными концентрациями и / или дозами препарата. Большинство отклонений от нормы показателей функции печени исчезали во время дальнейшего применения препарата без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата.

У пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями применения вориконазола было связано со случаями серьезных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, гепатит и печеночную недостаточность с летальным исходом.

Реакции, связанные с введением препарата путем инфузии. Сообщалось о развитии реакций анафилактоидного типа, включая приливы, лихорадку, повышенное потоотделение, тахикардия, ощущение сжатия за грудиной, одышка, обмороки, тошноту, зуд и высыпания. Симптомы возникали сразу после начала инфузии.

Дети. Безопасность вориконазола изучали у детей 2-12 лет и возрастом от 12 до 18 лет, получавших вориконазол для профилактики и терапии в ходе клинических исследований. Безопасность вориконазола также изучали у детей в возрасте от 2 до 12 лет в рамках благотворительно-исследовательских программ. В целом профиль безопасности вориконазола у детей был аналогичен таковому у взрослых. Сообщалось, что у детей частота развития побочных реакций со стороны кожи (особенно эритема) может быть несколько выше по сравнению со взрослыми. У пациентов в возрасте до 2 лет при применении вориконазола в рамках благотворительно-исследовательской программы наблюдались такие побочные реакции, причинно-следственная связь которых с вориконазолом не может быть исключен: фотосенсибилизация, аритмия, панкреатит, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня печеночных ферментов, высыпания и отек диска зрительного нерва. Также зафиксировано о развитии панкреатита у детей при применении вориконазола.

Отчет о подозреваемых побочные реакции. Отчет о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением этого препарата. Медицинским работникам следует отчитываться о любых подозреваемые побочные реакции в соответствии с требованиями законодательства.

2 года.

Рекомендации по хранению препарата

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно после растворения. Если препарат не был использован немедленно, срока и условия его хранения до использования соответствует пользователь; в норме хранения препарата до его использования должен длиться не более 24 часов при температуре от 2 до 8 ° C (в холодильнике), за исключением случаев, когда растворения осуществлялось в контролируемых и валидизированных асептических условиях.

Физическая и химическая стабильность раствора была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 ° C.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Инфузию препарата нельзя осуществлять одновременно с другими средствами для внутривенного введения, используя общий капельницу или канюлю. Емкость необходимо проверить, чтобы убедиться в том, что инфузию завершено. После окончания инфузии препарата капельницу можно использовать для введения других лекарственных средств.

Препараты крови и кратковременные инфузии концентрированных растворов электролитов : электролитные расстройства, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, следует скорректировать до начала терапии вориконазолом. Вориконазол не следует применять одновременно с любым препаратом крови или любой кратковременной инфузии концентрированных растворов электролитов, даже если инфузия обоих растворов осуществляется через отдельные капельницы.

Полное парентеральное питание (ППХ): ППХ не следует прекращать при применении препарата, но следует осуществлять через отдельные капельницы. При инфузии через многоканальный катетер ППХ следует осуществлять через отдельный порт, а не через порт, через который осуществляется инфузия препарата. Препарат нельзя разводить 4,2% раствором натрия бикарбоната для инъекций. Совместимость с этим раствором в других концентрациях неизвестна.

Данное лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме лекарственных средств, указанных в разделе «Способ применения и дозы».

1 флакон с лиофилизат в коробке.

По рецепту.

Аспир Фарма Лимитед.

Си.№321, Биотех парк, Фейз-III, Каркапатла Виледж, Маркук Мандал, Сиддипет Дист-502281, Телангана Стейт, Индия.