Клексан 300 10000 анти-ХаМЕ 3 мл N1 (по 1 багаторазовий флакон по 3 мл) розчин для ін'єкцій

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
КЛЕКСАН 300
(CLEXANE 300)

Склад:

діюча  речовина: еноксапарин;

1 мл розчину містить еноксапарину натрію 10 000 анти-Ха МО − еквівалентно еноксапарину натрію 100 мг;

допоміжні речовини: спирт бензиловий,  вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний або блідо-жовтого кольору прозорий розчин.

 

Фармакотерапевтична група. 

Антитромботичні засоби. Група гепарину.

Код АТХ В01А В05.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Еноксапарин є низькомолекулярним гепарином, у якого антитромботична та антикоагулянтна активність стандартного гепарину не пов’язані між собою. Йому властиве більш високе співвідношення анти-Ха до анти-ІІа (антитромбінової) активності. Для еноксапарину співвідношення цих двох видів активності становить 3,6.

Як і  для стандартного гепарину, анти-Ха та анти-ІІа активність еноксапарину обумовлена його впливом на антитромбін.

У профілактичних дозах препарат не чинить значної дії на активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ).

На піку активності лікувальних доз АЧТЧ може бути в 1,5–2,2 раза більше контрольного часу. Ця пролонгація відображає залишкову антитромбінову активність.

Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з тромболітичним засобом у пацієнтів, у яких проводиться  подальше перкутанне коронарне втручання (ПКВ), а також у  пацієнтів, яким ця процедура не проводиться. У великому багатоцентровому клінічному дослідженні 20479 пацієнтів із гострим інфарктом міокарда (ІМ) з підйомом сегмента ST після того, як вони отримали фібринолітичну терапію, були рандомізовано розподілені на групи для отримання еноксапарину у вигляді болюсної внутрішньовенної ін’єкції 3000 анти-Ха МО, одразу після якої негайно підшкірно вводили дозу 100 анти-Ха МО/кг, а потім проводили підшкірні ін’єкції по 100 анти-Ха МО/кг кожні 12 годин, або для введення внутрішньовенного нефракціонованого гепарину у вигляді болюсної ін’єкції 60 МО/кг (максимум 4000 МО) з наступною постійною інфузією в дозі, що була скоригована залежно від показника АЧТЧ. Підшкірні ін’єкції еноксапарину застосовували до виписки зі стаціонару або максимум протягом  8 діб (у 75 % − не менше 6 діб). Половині пацієнтів, які отримували гепарин, препарат вводили не менше 48 годин (у 89,5 % випадків  ≥ 36 годин). Усі пацієнти також отримували ацетилсаліцилову кислоту протягом не менше 30 діб. Дозу еноксапарину для пацієнтів віком ≥ 75 років відкоригували: 75 МО/кг у вигляді підшкірної ін’єкції кожні    12 годин без початкової болюсної внутрішньовенної ін’єкції.

У ході дослідження у 4716 (23 %) пацієнтів було проведено ПКВ на тлі антитромботичної терапії із застосуванням замаскованих досліджуваних препаратів. Пацієнти не отримували додаткову дозу, якщо з моменту останньої підшкірної ін’єкції еноксапарину до роздування балона пройшло менше 8 годин, або ж отримували болюсну внутрішньовенну ін’єкцію еноксапарину в дозі 30 анти-Ха МО/кг, якщо з моменту останньої підшкірної ін’єкції еноксапарину до роздування балона пройшло більше 8 годин.

Еноксапарин  значно зменшив частоту подій первинної кінцевої точки (комбінована кінцева точка, що включає в себе рецидив інфаркту міокарда та летальні наслідки з будь-якої причини протягом 30 діб після включення у  дослідження: 9,9 % у групі еноксапарину порівняно з 12,0 % у групі нефракціонованого гепарину (зниження відносного ризику – 17 % (р<0,001)). Частота рецидиву інфаркту міокарда була значно нижча у групі еноксапарину (3,4 % порівняно з 5 %, р<0,001, зниження відносного ризику – 31 %). Частота летальних наслідків була нижча у групі еноксапарину без статистично значущої різниці між групами (6,9 % порівняно з 7,5 %, р=0,11).

Позитивний вплив еноксапарину на первинну кінцеву точку був постійний у підгрупах, розподілених за віком, статтю, локалізацією ІМ, наявністю цукрового діабету або ІМ в анамнезі, типу призначеного фібринолітичного препарату та інтервалу часу між появою перших клінічних ознак  і початком лікування.

Еноксапарин продемонстрував значну перевагу, порівняно з нефракціонованим гепарином, за впливом на первинну кінцеву точку ефективності як у пацієнтів, які перенесли коронарну ангіопластику протягом 30 діб після включення у дослідження (10,8 % порівняно з 13,9 %, зниження відносного ризику на 23 %), так і в пацієнтів, яким не виконували  коронарну ангіопластику (9,7 % порівняно з 11,4 %, зниження відносного ризику на 15 %).

Частота виникнення великих кровотеч протягом 30 діб була значно вищою (p<0,0001)  у групі еноксапарину (2,1 %) порівняно з групою гепарину (1,4 %). У групі еноксапарину була вища частота шлунково-кишкових кровотеч (0,5 %) порівняно з групою гепарину (0,1 %), тоді як частота внутрішньочерепних крововиливів в обох групах була однаковою (0,8 % у випадку еноксапарину порівняно з 0,7 % у випадку гепарину).

Аналіз комбінованих кінцевих точок, за допомогою яких визначали загальну клінічну користь, продемонстрував статистично значущу перевагу (p<0,0001) еноксапарину порівняно з нефракціонованим гепарином: зниження відносного ризику становило 14 % на користь еноксапарину (11 % порівняно з 12,8 %) за комбінованої кінцевої точки, яка включала летальні наслідки, рецидив ІМ і велику кровотечу (критерії TIMI) протягом 30 діб, і 17 % (10,1 % порівняно з 12,2 %) − для комбінованої кінцевої точки, яка включала летальні наслідки, рецидив ІМ і внутрішньочерепний крововилив протягом 30 діб.

Через 12 місяців спостереження визначено зниження відносного ризику комбінованої кінцевої точки (повторне виникнення ІМ та летальних наслідків з будь-якої причини)  на користь еноксапарину на  8 % (95 % ДІ: 2−14 %).

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні показники еноксапарину оцінювали на підставі тривалості анти-Ха та анти-ІІа активності у плазмі крові при застосуванні рекомендованих доз (валідовані амідолітичні методи) після одноразового та повторного підшкірного введення та після одноразової внутрішньовенної ін’єкції.

Біодоступність. При підшкірному введенні еноксапарин всмоктується швидко та майже повністю (приблизно на 100 %). Максимальна активність у плазмі крові спостерігається через 3−4 години після введення. Ця максимальна активність (виражена у анти-Ха МО) становить 0,18 ± 0,04 (після введення 2000 анти-Ха МО), 0,43 ± 0,11 (після введення    4000 анти-Ха МО) − при профілактичній терапії та 1,01 ± 0,14 (після введення 10 000 МО анти-Ха) при лікувальній терапії.

Внутрішньовенна болюсна ін’єкція еноксапарину в дозі 3000 анти-Ха МО з подальшим підшкірним введенням 100 анти-Ха МО/кг маси тіла кожні 12 годин призводить до досягнення першого максимального рівня концентрації анти-Ха активності величиною 1,16 МО/мл (n=16) та середнього показника площі під фармакокінетичною кривою, що відповідає 88 % стійкої концентрації. Стійка концентрація досягається на другу добу терапії.

У межах рекомендованих доз фармакокінетика еноксапарину є лінійною. Внутрішньо-індивідуальна та міжіндивідуальна варіабельність низька. Після повторного підшкірного введення препарату здоровим добровольцям у дозі 4000 анти-Ха МО один раз на добу стійка концентрація досягається на другу добу, при цьому середня активність еноксапарину приблизно на 15 % вища, ніж після одноразової дози. Рівні активності еноксапарину у рівноважному стані можна передбачити за фармакокінетикою одноразової дози. Після багаторазового підшкірного введення еноксапарину в дозі 100 анти-Ха МО/кг маси тіла двічі на добу стійка концентрація досягається у період між днями 3-м та 4-м, при цьому середня концентрація у плазмі на 65 % вища, ніж після одноразової дози, а максимальна та мінімальна анти-Ха активність становить 1,2 та 0,52 анти-Ха МО/мл відповідно. З огляду на фармакокінетику еноксапарину натрію ця різниця у концентрації є передбачуваною та знаходиться у межах терапевтичного інтервалу.

Анти-ІІа активність у плазмі крові після підшкірного введення приблизно у 10 разів нижча, ніж анти-Ха активність. Середня максимальна анти-ІІа активність спостерігається приблизно через 3−4 години після підшкірної ін’єкції і досягає 0,13 анти-ІІа МО/мл після повторного введення препарату у дозі 100 анти-Ха МО/кг двічі на добу.

При одночасному застосуванні еноксапарину і тромболітичного засобу фармакокінетичної взаємодії виявлено не було.

Розподіл. Об’єм розподілу анти-Ха активності еноксапарину натрію становить приблизно 5 літрів і майже відповідає об’єму циркулюючої крові.

Метаболізм. Метаболізм еноксапарину відбувається переважно у печінці (шляхом десульфатизації та деполімеризації).

Виведення. Після підшкірної ін’єкції період напіввиведення анти-Ха активності у низькомолекулярних гепаринів (НМГ) є більш тривалим порівняно з цим показником для нефракціонованих гепаринів.

Еноксапарину властиве монофазне виведення з  періодом напіввиведення приблизно 4 години після  підшкірного введення одноразової дози і приблизно 1 годину після підшкірного введення повторних доз.

При застосуванні НМГ анти-IIа активність у плазмі крові знижується швидше, ніж анти-Ха активність.

Еноксапарин та його метаболіти виводяться нирками (ненасичуваний механізм) і через жовчовивідні шляхи.

Нирковий кліренс фрагментів, що мають анти-Ха активність, становить приблизно 10 % від введеної дози, а загальна ниркова екскреція активних та неактивних речовин – 40 % дози.

Особливі популяції

Пацієнти літнього віку. Оскільки у цій популяції спостерігається фізіологічно знижену функцію нирок, то елімінація є більш повільною. Це не впливає на дозування або схему введення препарату при проведенні профілактичної терапії, поки ниркова функція у таких пацієнтів залишається в прийнятних межах, тобто якщо вона знижується лише у невеликій мірі.

У пацієнтів літнього віку (понад 75 років), дуже важливо систематично оцінювати функцію нирок за допомогою формули Кокрофта перед початком лікування НМГ (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з легкою та помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну > 30 мл/хв). В окремих випадках може бути корисним  моніторинг анти-Ха активності для запобігання передозуванню, коли еноксапарин застосовується для лікувальної терапії   (див. розділ «Особливості застосування»).

Гемодіаліз. НМГ вводиться у артеріальну лінію діалізного контуру у відповідних дозах для запобігання тромбоутворенню у системі.

Фармакокінетичні параметри препарату при цьому загалом залишаються незмінними, за винятком випадків передозування або потрапляння препарату у загальне кров’яне русло, що призводить до зростання анти-Ха активності у зв’язку із термінальною нирковою недостатністю.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

• Профілактика венозної тромбоемболії при хірургічних втручаннях помірного або високого ризику.

• Профілактика тромбоутворення в екстракорпоральному контурі кровообігу під час процедури гемодіалізу (зазвичай при її тривалості 4 години або менше).

• Лікування діагностованого тромбозу глибоких вен, що супроводжується тромбоемболією легеневої артерії або без неї, та не має тяжких клінічних симптомів, за винятком тромбоемболії легеневої артерії, яка вимагає лікування тромболітичним засобом або хірургічного втручання.

• Лікування нестабільної стенокардії та гострого інфаркту міокарда без зубця Q, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою.

• Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з тромболітичним засобом у пацієнтів, яким планується або не планується проведення перкутанного коронарного втручання.

 

Протипоказання.

Незалежно від дози (лікувальної або профілактичної) Клексан^® 300 не можна застосовувати у таких випадках:

• Підвищена чутливість до еноксапарину, гепарину або його похідних, у тому числі інших НМГ, підвищена чутливість до допоміжних речовин (бензиловий спирт).

• Наявність в анамнезі тяжкої гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ) типу ІІ, спричиненої  нефракціонованим або низькомолекулярним гепарином (див. розділ «Особливості застосування»).

• Кровотеча або схильність до кровотечі, пов’язані з порушенням гемостазу (можливим винятком з цього протипоказання може бути дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові, якщо воно не пов’язане з лікуванням гепарином (див. розділ «Особливості застосування»)).

• Органічне ураження з імовірністю виникнення кровотечі.

• Активна клінічно значуща кровотеча.

• Дитячий вік до 3 років − через вміст бензилового спирту (15 мг/мл). Таким пацієнтам слід призначати нефракціонований гепарин. У недоношених немовлят під час введення лікарських засобів, що містять бензиловий спирт, спостерігалося таке порушення дихання як синдром утрудненого дихання (метаболічний ацидоз, неврологічні розлади, паузи в диханні) (див. розділ «Діти»).

Застосування лікувальних доз препарату Клексан^® 300 протипоказане у таких випадках:

Внутрішньомозковий крововилив.

• Активна виразка шлунка або дванадцятипалої кишки.

• Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну приблизно 30 мл/хв за формулою Кокрофта) через відсутність відповідних даних, крім окремих випадків у пацієнтів, які перебувають на діалізі. Пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю слід призначати нефракціонований гепарин. Для розрахунку за формулою Кокрофта потрібно знати масу тіла пацієнта за останнім визначенням  (див. розділ «Особливості застосування»).

• Спінальна або епідуральна анестезія: ці процедури не слід ні в якому разі застосовувати у пацієнтів, які застосовують лікувальні дози НМГ. Хворим, які отримують гепарин для лікування, а не для профілактики, місцево-регіонарна анестезія при планових хірургічних втручаннях заборонена.

Застосування лікувальних доз препарату Клексан^® 300 загалом не рекомендується у таких випадках:

• Гострий обширний ішемічний інсульт із втратою свідомості або без.  Якщо інсульт спричиненоий емболією, у перші 72 години після інсульту еноксапарин застосовувати не можна. Ефективність лікувальних доз НМГ не визначена, незалежно від причини, обширності ураження або тяжкості клінічних проявів інфаркту головного мозку.

• Гострий інфекційний ендокардит (крім деяких ембологених серцевих ускладнень).

• Ниркова недостатність легкого або помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв).

Крім того, лікувальні дози препарату Клексан^® 300 зазвичай не рекомендується призначати пацієнтам незалежно від їх віку, у комбінації з такими препаратами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види  взаємодій»):

1. Ацетилсаліцилова кислота у знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах.

2. Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) (системне застосування).

3. Декстран 40 (парентеральне застосування).

Застосування профілактичних доз препарату Клексан^® 300 зазвичай не рекомендується у таких випадках:

• Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну 30 мл/хв за формулою Кокрофта, див. розділ «Особливості застосування»).

• У перші 24 години після внутрішньомозкового крововиливу.

Крім того, Клексан^® 300 у профілактичних дозах не рекомендується призначати пацієнтам віком від 65 років у комбінації з такими лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»): 

1. Ацетилсаліцилова кислота у знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах.

2. НПЗЗ (системне застосування).

3. Декстран 40 (парентеральне застосування).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Певні лікарські засоби або терапевтичні класи препаратів можуть сприяти розвитку гіперкаліємії: солі калію, калійзберігаючі діуретики, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, інгібітори рецепторів ангіотензину ІІ, НПЗЗ, гепарини (низькомолекулярні або нефракціоновані), циклоспорин, такролімус та триметоприм.

Виникнення гіперкаліємії може залежати від того, чи має пацієнт пов’язані з нею фактори ризику. Ризик виникнення гіперкаліємії зростає, якщо вищевказані лікарські засоби застосовувати одночасно.

Пацієнти віком до 65 років, які отримують лікувальні дози НМГ,  пацієнти літнього віку (> 65 років) незалежно від дози НМГ.

Небажані комбінації.

З ацетилсаліциловою кислотою у знеболювальних, жарознижувальних  та протизапальних дозах (за екстраполяцією та іншими саліцилатами): підвищений ризик  кровотечі (пригнічення функції тромбоцитів та ураження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту під дією саліцилатів). Слід застосовувати жарознижувальні, знеболювальні засоби, що не належать до саліцилатів (наприклад, парацетамол).

З НПЗЗ, включаючи кеторолак (системне застосування): підвищений ризик кровотечі (пригнічення функції тромбоцитів та ураження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту під дією НПЗЗ). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування, слід проводити ретельний клінічний нагляд.

 З декстраном 40 (парентеральне застосування): підвищений ризик кровотечі (пригнічення декстраном 40 функції тромбоцитів). 

Комбінації, що потребують вживання запобіжних заходів.

З пероральними  антикоагулянтами: посилення антикоагулянтного ефекту. При заміні гепарину пероральним антикоагулянтом слід посилити клінічний нагляд.

Комбінації, що потребують обережного застосування.

З інгібіторами агрегації тромбоцитів (окрім ацетилсаліцилової кислоти у знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах): абсиксимаб, ацетилсаліцилова кислота в антиагрегантних дозах при кардіологічних та неврологічних показаннях, берапрост, клопідогрель, ептифібатид, ілопрост, тиклопідин, тирофібан: підвищений ризик виникнення кровотечі.

Пацієнти віком до 65 років, які  отримують профілактичні дози НМГ.

Комбінації, що потребують обережного застосування.

Комбіноване застосування лікарських засобів, що впливають на різні фази гемостазу, підвищує ризик виникнення кровотечі. Отже, незалежно від віку пацієнта слід проводити постійний моніторинг клінічного стану та у разі необхідності виконувати лабораторні аналізи, коли призначаються профілактичні дози НМГ одночасно з пероральними антикоагулянтами, інгібіторами агрегації тромбоцитів (абсиксимаб, НПЗЛЗ, ацетилсаліцилова кислота у будь-якій дозі, клопідогрель, ептифібатид, ілопрост, тиклопідин, тирофібан) та тромболітичними засобами.

 

Особливості застосування.

Хоча концентрації різних НМГ визначаються у міжнародних одиницях (МО) анти-Ха активності, їх ефективність залежить не тільки від їх анти-Ха активності. Небезпечно заміняти один режим дозування НМГ на інший або інший синтетичний полісахарид, оскільки кожен режим було обґрунтовано специфічними клінічними дослідженнями. Отже, при застосуванні кожного препарату слід дотримуватися особливої обережності та виконувати спеціальні інструкції для застосування.

Клексан® 300 містить 15 мг/мл спирту бензилового, що може спричинити токсичні та анафілактичні реакції у дітей віком до 3 років.

Запобіжні заходи при застосуванні.

Ризик виникнення кровотечі.

Необхідно дотримуватися рекомендованих режимів дозування (дози та тривалість лікування). Невиконання цих рекомендацій може спричинити розвиток кровотечі, зокрема у пацієнтів з групи ризику (пацієнти літнього віку, пацієнти з нирковою недостатністю).

Випадки тяжких кровотеч були зареєстровані у пацієнтів літнього віку, зокрема через зниження функції нирок, що виникає з віком; у пацієнтів з нирковою недостатністю;  у пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг; при лікуванні, тривалість якого перевищила рекомендовану середню тривалість 10 діб; при недотриманні терапевтичних рекомендацій (зокрема тих, що стосуються тривалості лікування та корегування дози відповідно до маси тіла при лікуванні); при одночасному застосуванні з препаратами, які підвищують ризик розвитку кровотечі (див. розділ  «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У будь-якому випадку пацієнти літнього віку та/або пацієнти з нирковою недостатністю, а також пацієнти, лікування яких триває більше 10 діб, повинні знаходитись під спеціальним наглядом.

В окремих випадках кількісне визначення анти-Ха активності може бути корисним для виявлення накопичування препарату (див.  розділ «Особливості застосування»).

Ризик ГІТ.

Завжди слід припускати можливість розвитку ГІТ та терміново визначати рівень тромбоцитів (див. розділ «Особливості застосування») при розвитку у  пацієнта, який застосовує НМГ у лікувальних або профілактичних дозах, наступних тромботичних ускладнень:

-  загострення тромбозу, лікування якого проводиться;

-  флебіт;

-  легеневий емболізм;

-  гостра ішемія нижніх кінцівок;

-  інфаркт міокарда або ішемічний інсульт.

Механічні протези клапанів серця.

Застосування еноксапарину для профілактики тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів з механічними протезами клапанів серця окремо не вивчалось. Однак декілька окремих випадків тромбозу було зареєстровано у пацієнтів з механічними протезами клапанів серця, які отримували еноксапарин для профілактики тромбоемболічних ускладнень.

Вагітність. У клінічному дослідженні з участю вагітних жінок з механічними протезами клапанів серця, які отримували еноксапарин у дозі 100 анти-Ха МО/кг два рази на добу для зменшення ризику тромбоемболічних ускладнень, у двох з восьми жінок розвився тромбоз, що спричинив обструкцію клапана, яка призвела до загибелі матері та плода. Окремі випадки тромбозу механічного клапана серця у вагітних жінок, які отримували еноксапарин для профілактики тромбоемболічних ускладнень, було  також зареєстровано під час післяреєстраційного нагляду за препаратом. Отже, у таких пацієнтів ризик тромбоемболічних ускладнень  підвищений.

Застереження при застосуванні.

Кровотеча. Як і у разі застосування інших антикоагулянтів, можливе виникнення кровотечі (див. розділ  «Побічні реакції»). При розвитку кровотечі слід дослідити її причину та призначити відповідне лікування.

Функція нирок. Перш ніж почати лікування НМГ, слід оцінити  функцію нирок, зокрема у пацієнтів віком від 75 років, шляхом визначення кліренсу креатиніну (КК) за формулою Кокрофта, використовуючи дані останнього вимірювання маси тіла:

- Для пацієнтів чоловічої статі: КК = (140-вік) х маса тіла/(0,814 х креатинін у сироватці крові), де вік виражено в роках, маса тіла – у кілограмах, а креатинін в сироватці – у мкмоль/л.

- Для жінок цю формулу корегувати шляхом  множення результату на 0,85.

Якщо сироватковий креатинін виражено в мг/мл, показник слід помножити на коефіцієнт 8,8.

Застосування лікувальних доз НМГ у пацієнтів з діагностованою тяжкою нирковою недостатністю (КК близько 30 мл/хв) протипоказано.

Пацієнти з ожирінням. Пацієнти з ожирінням мають підвищений ризик виникнення тромбоемболії. Безпека та ефективність профілактичних доз у пацієнтів з ожирінням (індекс маси тіла > 30 кг/м²) не були повністю визначені, і немає рекомендацій щодо корекції дози для цих пацієнтів. Ці пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом щодо ознак і симптомів тромбоемболії.

Лабораторні показники.

Контроль рівня тромбоцитів у пацієнтів, які застосовують НМГ та мають ризик ГІТ (наприклад, ГІТ ІІ типу).

НМГ можуть спричиняти розвиток ГІТ II типу – серйозної імуноопосередкованої тромбоцитопенії, яка може призвести до артеріальних або венозних тромбоемболічних подій, що можуть бути небезпечними для життя або погіршувати функціональний прогноз для пацієнтів (див. розділ «Побічні реакції»). Для своєчасного виявлення ГІТ за пацієнтами необхідно здійснювати відповідний нагляд.

Пацієнти, які перенесли оперативне втручання або нещодавно отримали травму (протягом 3 місяців). Незалежно від того, чи призначають препарат для лікувальної або профілактичної терапії, в усіх пацієнтів необхідно систематично проводити лабораторне дослідження, оскільки частота ГІТ становить > 0,1 % або навіть > 1 % у хірургії та травматології. Це дослідження має включати визначення кількості тромбоцитів:

- перед призначенням НМГ або не пізніше ніж через 24 години після початку терапії препаратом;

- потім  двічі на тиждень протягом одного місяця (період максимального ризику);

- у подальшому, у разі тривалого лікування − один раз на тиждень до припинення лікування.

Пацієнти з іншими станами, відмінними від оперативного втручання або нещодавньої травми (протягом 3 місяців). Незалежно від того, чи призначають препарат для лікувальної або профілактичної терапії, необхідне систематичне виконання лабораторних досліджень згідно з тими ж принципами, що застосовуються у хірургії і травматології (див. вище), у пацієнтів:

- які раніше отримували нефракціонований гепарин (НФГ) або НМГ в останні  6 місяців, враховуючи, що частота ГІТ становить > 0,1 % або навіть > 1 %;

- які мають значущі супутні захворювання, враховуючи потенційну тяжкість ГІТ у таких пацієнтів.

В інших випадках, з огляду на більш низьку частоту розвитку ГІТ (< 0,1 %), моніторинг кількості тромбоцитів може бути обмежений такими заходами:

- одноразовий контроль кількості тромбоцитів на початку лікування або не пізніше ніж через 24 години після початку лікування;

- контроль кількості тромбоцитів у разі наявності клінічних симптомів, що вказують на ГІТ (будь-який новий епізод артеріальної та/або венозної тромбоемболії, будь-яке болісне ураження шкіри в місці ін’єкції, будь-які алергічні або анафілактичні симптоми на тлі лікування). Пацієнтів необхідно поінформувати про можливість виникнення таких симптомів та про необхідність повідомлення про них лікарю.

Слід запідозрити виникнення ГІТ, якщо вміст тромбоцитів нижче 150000/мм³ (або 150 Г/л) та/або якщо спостерігається відносне зменшення кількості тромбоцитів на 30-50 % порівняно з кількістю тромбоцитів, що визначена перед початком лікування. ГІТ розвивається переважно з 5-ї по 21-у добу після початку лікування гепарином (з максимальною частотою розвитку через приблизно 10 діб). Однак у пацієнтів із ГІТ в анамнезі це ускладнення може виникнути значно раніше. Поодинокі випадки спостерігалися також і після 21-ї доби лікування. У зв’язку з цим слід докладати систематичних зусиль для виявлення пацієнтів з таким анамнезом шляхом детального опитування перед початком лікування. В усіх випадках виникнення ГІТ є невідкладним станом і вимагає консультації зі спеціалістом. Будь-яке значне зменшення кількості тромбоцитів (на 30−50 % порівняно з початковим рівнем) є попереджувальним сигналом, навіть якщо показники не досягли критичного рівня. Якщо спостерігається зниження кількості тромбоцитів, то в усіх випадках необхідно вжити наступних заходів:

1. Негайно визначити кількість тромбоцитів для підтвердження отриманих результатів.

2. Відмінити терапію гепарином, якщо цей аналіз підтверджує зниження кількості тромбоцитів або навіть вказує на його посилення та якщо іншої очевидної причини цього не виявлено. Для проведення in vitro тесту на агрегацію тромбоцитів та імунологічного дослідження зразок необхідно помістити у пробірку з цитратним розчином. Однак за таких умов негайні заходи, яких необхідно вжити, не повинні ґрунтуватися на результатах in vitro тесту на агрегацію тромбоцитів або імунологічного дослідження, оскільки існує лише декілька спеціалізованих лабораторій, які можуть проводити такі тести у звичному порядку, а їх результати можна отримати в найкращому випадку лише через декілька годин. Проте такі дослідження є необхідними, оскільки можуть допомогти діагностувати це ускладнення, оскільки ризик виникнення тромбозу при продовженні лікування гепарином у таких випадках є дуже високим.

3. Проводити профілактику або лікування тромботичних ускладнень, пов’язаних із ГІТ. Якщо продовження антикоагулянтної терапії є дуже важливим, гепарин слід замінити антитромботичним засобом, що належить до іншої групи препаратів, наприклад данапароїдом натрію або лепірудином, який призначають у лікувальних або профілактичних дозах індивідуально для кожного пацієнта. Заміну пероральними антикоагулянтами можна проводити тільки після того, як кількість тромбоцитів повернеться до норми, оскільки існує ризик загострення тромбозу при застосуванні пероральних антикоагулянтів.

Заміна гепарину пероральними антикоагулянтами.

Слід посилити клінічний нагляд та підвищити частоту виконання лабораторних аналізів (протромбіновий час, що виражений як міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС)) для контролю за ефектом пероральних антикоагулянтів.

У зв’язку з існуванням проміжку часу для досягнення максимального ефекту перорального антикоагулянту, лікування гепарином у постійній дозі потрібно продовжувати протягом часу, необхідного для підтримування МНС у межах бажаного терапевтичного інтервалу при визначенні у двох послідовних аналізах.

Моніторинг анти-Ха активності.

Оскільки більшість клінічних досліджень, які продемонстрували ефективність НМГ, були проведені із застосуванням дози, розрахованої за масою тіла пацієнта та без спеціального лабораторного контролю, значення лабораторного контролю для оцінки ефективності лікування НМГ не встановлене. Однак при певних клінічних станах, які часто супроводжуються ризиком передозування, моніторинг анти-Ха активності може бути корисним для контролю ризику виникнення кровотечі.

Ці ситуації переважно стосуються лікувальних показань до застосування НМГ і пов’язані з дозами, що вводяться пацієнтам із:

- легкою та помірною нирковою недостатністю (КК приблизно 30−60 мл/хв за формулою Кокрофта). Оскільки на відміну від стандартного нефракціонованого гепарину НМГ виводиться переважно нирками, будь-яка ниркова недостатність може стати причиною відносного передозування. Тяжка ниркова недостатність є протипоказанням до застосування НМГ у лікувальних дозах (див. розділ «Протипоказання»);

- надмірно високою або надмірно низькою масою тіла (схуднення або навіть кахексія, ожиріння);

- кровотечі невизначеної етіології.

На відміну від цього, моніторинг лабораторних показників не рекомендований при застосуванні профілактичних доз, якщо  НМГ застосовувати відповідно до терапевтичних рекомендацій (зокрема тривалість лікування) або  під час гемодіалізу.

Для виявлення можливого накопичування гепарину після багаторазового введення препарату, рекомендується у разі необхідності брати кров на аналіз на піку активності (згідно з наявними даними), тобто приблизно через 4 години після проведення третьої ін’єкції при підшкірному введенні препарату 2 рази на добу).

Повторні аналізи анти-Ха активності для визначення рівня гепарину в крові слід призначати кожні 2−3 доби в індивідуальному порядку залежно від результатів попереднього аналізу, також слід розглянути можливість коригування дози НМГ.

Визначено, що анти-Ха активність  змінюється залежно від виду окремого НМГ та кожного окремого режиму дозування.

За інформацією, що ґрунтується на існуючих даних, середнє значення (± стандартне відхилення), яке спостерігалося через 4 години після сьомої ін’єкції еноксапарину у дозі 100 анти-Ха МО/кг на ін’єкцію 2 рази на добу, становило 1,20 ± 0,17 анти-Ха МО/мл.

Це середнє значення  спостерігалося у клінічних дослідженнях, під час яких визначення анти-Ха активності проводили хромогенним (амідолітичним) методом.

АЧТЧ.

Деякі НМГ помірно підвищують АЧТЧ. Оскільки клінічне значення цього показника не доведено, немає необхідності використовувати цей тест для моніторингу лікування.

Спінальна/епідуральна анестезія у пацієнтів, які отримують профілактичне лікування НМГ. Ніколи не можна проводити епідуральну або спінальну анестезію пацієнтам, які отримують терапію НМГ у лікувальних дозах.

Як і у випадку застосування інших антикоагулянтів, при застосуванні НМГ під час проведення спінальної/епідуральної анестезії повідомлялося про рідкісні випадки спінальних гематом, що спричиняли тривалий або постійний параліч.

Ризик розвитку спінальної гематоми вищий у випадку епідуральної анестезії, яка проводиться із застосуванням катетера, ніж у випадку спінальної анестезії.

Ризик цих рідкісних подій може зростати при тривалому використанні епідуральних катетерів у післяопераційному періоді або у пацієнтів, які у минулому перенесли хірургічні втручання на хребті або мали деформацію  хребта (наприклад, анкілозуючий спондилоартрит).

Встановлення або видалення катетера найкраще здійснювати тоді, коли антикоагулянтний ефект еноксапарину є низьким. Проте точний час досягнення достатнього низького антикоагулянтного ефекту у кожного окремого пацієнта невідомий.

Якщо передопераційне застосування НМГ є необхідним (пацієнти, які довгий час прикуті до ліжка, травма)  і якщо користь від місцевої/регіональної спінальної анестезії або люмбальної пункції була ретельно зважена, пацієнтам, які отримали перед операцією ін’єкцію НМГ, можна проводити таку анестезію, за умови, що між ін’єкцією гепарину і спінальною анестезією пройшло не менше  12 годин. Проте, оскільки анти-Xa активність може зберігатися і після цього 12-годинного інтервалу, все ще може виникнути нейроаксіальна гематома. У пацієнтів з КК < 30 мл/хв слід витримувати принаймні 24 години між ін’єкцією гепарину та спінальною анестезією.

Рекомендується проводити ретельний моніторинг неврологічного статусу пацієнта з огляду на ризик спінальної гематоми.

Майже  у всіх пацієнтів профілактичну терапію НМГ з контролем неврологічного статусу можна розпочинати через 6−8 годин після анестезії або після видалення катетера.

Слід дотримуватись особливої обережності при одночасному застосуванні препарату одночасно з  іншими лікарськими засобами, які впливають на систему гемостазу  (зокрема НПЗЗ, ацетилсаліциловою кислотою).

Стани, які супроводжуються особливим ризиком.

Контроль за проведенням лікування необхідно підвищити у наступних випадках:

- печінкова недостатність;

- шлунково-кишкові виразки або інші органічні ураження зі схильністю до кровотечі в анамнезі;

- судинні захворювання сітківки ока;

- післяопераційний період після хірургічного втручання на головному або спинному мозку;

- люмбальна пункція: слід враховувати ризик інтраспінальної кровотечі і, по можливості, відкладати її проведення на як найдовші;

- одночасне застосування з лікарськими засобами, які впливають на гемостаз (див. розділ  «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вагітність.

У людей відсутні докази того, що еноксапарин проникає через плацентарний бар’єр під час другого та третього триместрів вагітності. Інформація стосовно першого триместру наразі відсутня.

Під час досліджень на тваринах жодних ознак фетотоксичності або тератогенності препарату виявлено не було (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»). Дані, отримані для експериментальних тварин, показали, що проникнення еноксапарину через плаценту є мінімальним.

Еноксапарин натрію слід призначати вагітним лише у разі встановлення лікарем чіткої потреби у такому лікуванні.

За вагітними жінками, які отримують еноксапарин натрію, необхідно здійснювати ретельне спостереження щодо виникнення ознак кровотечі або надмірної антикоагулянтної дії, а також потрібно застерегти таких пацієнток про ризик геморагічних явищ. В цілому наявні дані вказують на відсутність будь-яких доказів підвищеного ризику кровотеч, тромбоцитопенії або остеопорозу у таких пацієнток у порівнянні з цим ризиком у не вагітних жінок, окрім ризику, який спостерігається у вагітних зі штучними клапанами серця (див. розділ «Особливості застосування»).

Якщо планується епідуральна анестезія, рекомендується перед її виконанням відмінити лікування еноксапарином натрію (див. розділ «Особливості застосування»).

Годування груддю.

Невідомо, чи екскретується еноксапарин у грудне молоко у людини. У щурів в період лактації проникнення еноксапарину або його метаболітів у молоко є дуже низьким.

Всмоктування еноксапарину натрію при пероральному прийомі є малоймовірним, тому його можна застосовувати під час годування груддю.

Фертильність.

Клінічні дані щодо впливу еноксапарину натрію на фертильність наразі відсутні. Дослідження на тваринах не продемонстрували ніякого впливу препарату на фертильність.

Вплив еноксапарину натрію на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами відсутній або незначний.

Дозування

Профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень у хірургічних пацієнтів з помірним та високим ризиком. Індивідуальний тромбоемболічний ризик у пацієнтів може бути оцінений за допомогою валідованої моделі (шкали) стратифікації ризиків.

• Пацієнтам з помірним ризиком тромбоемболічних подій рекомендована доза еноксапарину натрію становить 2000 МО (20 мг) один раз на добу, яку вводять шляхом підшкірної (п/ш) ін’єкції. Було показано, що передопераційне початкове введення (за 2 години до оперативного втручання) еноксапарину натрію у дозі 2000 МО (20 мг) є ефективним та безпечним при оперативних втручаннях з помірним ризиком.

У пацієнтів групи помірного ризику профілактичне лікування еноксапарином натрію слід продовжувати протягом періоду тривалістю щонайменше 7–10 днів, незалежно від стану відновлення (наприклад рухливості). Профілактику потрібно продовжувати доти, доки у пацієнта більше не буде відмічатися суттєво знижена рухливість.

• Пацієнтам з високим ризиком тромбоемболічних подій рекомендована доза еноксапарину натрію становить 4000 МО (40 мг) один раз на добу, яку бажано вводити за 12 годин до оперативного втручання шляхом підшкірної (п/ш) ін’єкції. Якщо є потреба у початку профілактичного застосування еноксапарину натрію за більш ніж 12 годин до оперативного втручання (наприклад, пацієнт високого ризику, який очікує на відстрочене ортопедичне хірургічне втручання), останню ін’єкцію слід застосовувати не пізніше ніж за 12 годин до оперативного втручання і відновити профілактичне застосування через 12 годин після оперативного втручання.
• Для пацієнтів, які підлягають великому ортопедичному хірургічному втручанню, рекомендується тривала тромбопрофілактика − до 5 тижнів.
• Для пацієнтів з високим ризиком венозних тромбоемболій (ВТЕ), яким виконують оперативні втручання на органах черевної порожнини або таза з приводу онкологічних захворювань, рекомендується тривала тромбопрофілактика − до 4 тижнів.

Профілактика венозних тромбоемболій у терапевтичних пацієнтів. Рекомендована доза еноксапарину натрію становить 4000 МО (40 мг) один раз на добу, яку вводять шляхом п/ш ін’єкції.

Профілактичне лікування еноксапарином натрію необхідно здійснювати протягом періоду тривалістю щонайменше 6–14 днів, залежно від стану відновлення (наприклад рухливості). Користь такого лікування протягом періоду тривалістю більше 14 днів наразі не визначена.

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА). Еноксапарин натрію необхідно вводити п/ш у вигляді ін’єкції 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу або у вигляді ін’єкцій 100 МО/кг (1 мг/кг) двічі на добу.

Схему дозування обирає лікар з огляду на результати індивідуальної оцінки, яка має включати оцінку ризику тромбоемболічних подій та ризику геморагічних подій. Схему дозування по 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу слід використовувати пацієнтам без ускладнень з низьким ризиком рецидиву ВТЕ. Схема дозування по 100 МО/кг (1 мг/кг) двічі на добу слід призначати усім іншим пацієнтам, таких як пацієнти з ожирінням, симптомною ТЕЛА, онкологічними захворюваннями, рецидивними ВТЕ або тромбозом проксимальних вен (клубової вени).

Еноксапарин натрію застосовують в середньому протягом 10 днів. За необхідності слід розпочати прийом пероральних антикоагулянтів (див. «Перехід із еноксапарину натрію на пероральні антикоагулянти і навпаки» у кінці цього розділу).

Профілактика утворення тромбів під час гемодіалізу. Рекомендована доза еноксапарину натрію становить 100 МО/кг (1 мг/кг). Пацієнтам з високим ризиком геморагічних подій дозу слід знизити до 50 МО/кг (0,5 мг/кг) при наявності подвійного судинного доступу або до 75 МО/кг (0,75 мг/кг) при наявності єдиного судинного доступу.

Під час гемодіалізу еноксапарин натрію слід вводити в артеріальну частину контуру на початку сеансу діалізу. Цієї дози, як правило, вистачає для проведення діалізу впродовж 4 годин. Однак при виникненні фібринових кілець, наприклад, коли сеанс триває довше, ніж звичайно, можна ввести додаткову дозу від 50 МО до 100 МО/кг (від 0,5 до 1 мг/кг).

Даних щодо застосування еноксапарину натрію пацієнтам для профілактики або лікування та під час сеансів гемодіалізу немає.

Гострий коронарний синдром: лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без підйому сегмента ST (NSTEMI) і гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI).

• Для лікування нестабільної стенокардії та NSTEMI рекомендована доза еноксапарину натрію становить 100 МО/кг (1 мг/кг), яку вводять кожні 12 годин шляхом п/ш ін’єкції та призначють у комбінації з антитромбоцитарною терапією. Лікування слід застосовувати протягом принаймні 2 днів та продовжувати до клінічної стабілізації пацієнта. Звичайна тривалість лікування становить від 2 до 8 днів.
• Для усіх пацієнтів, які не мають ускладнень рекомендується застосування ацетилсаліцилової кислоти перорально у початковій навантажувальній дозі 150–300 мг (пацієнти, які ще не отримували ацетилсаліцилову кислоту) та підтримуючій дозі 75–325 мг/добу довгостроково незалежно від стратегії лікування.
• Для лікування гострого STEMI рекомендована доза еноксапарину натрію — однократне внутрішньовенне (в/в) введення болюсно 3000 МО (30 мг) плюс доза 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш з наступним введенням препарату у дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш кожні 12 годин (максимум 10000 МО (100 мг) для кожної з перших двох доз, що вводяться п/ш). Слід одночасно призначати відповідну антитромбоцитарну терапію, наприклад ацетилсаліцилову кислоту перорально (75–325 мг один раз на добу), за відсутності протипоказань. Рекомендована тривалість лікування становить 8 днів або до виписки пацієнта зі стаціонару, залежно від того, що відбудеться раніше. При застосуванні разом із тромболітичною терапією (фібринспецифічною або нефібринспецифічною) еноксапарин натрію слід вводити у проміжку від 15 хвилин до початку фібринолітичної терапії та 30 хвилин після початку фібринолітичної терапії.
• Особливості дозування препарату пацієнтам віком ≥75 років наводяться нижче («Пацієнти літнього віку»).
• Пацієнтам, яким виконують ЧКВ, у разі введення останньої дози еноксапарину натрію п/ш менш ніж за 8 годин до роздування балона додаткові дози препарату більше не потрібні. Якщо останнє п/ш введення препарату було більш ніж за 8 годин до роздування балона, необхідно ввести в/в болюсно 30 МО/кг (0,3 мг/кг) еноксапарину натрію.

Пацієнти дитячого віку. Безпека та ефективність застосування еноксапарину натрію педіатричним пацієнтам наразі не встановлені.

Пацієнти літнього віку. При усіх показаннях, окрім інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI), пацієнтам літнього віку зниження дози не потрібне, за винятком випадків порушення функції нирок (див. нижче «Порушення функції нирок» і розділ «Особливості застосування»).

Для лікування інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI) пацієнтам літнього віку (≥75 років) не можна вводити початковий в/в болюс препарату. Застосування препарату починають з дози 75 МО/кг (0,75 мг/кг) п/ш кожні 12 годин (максимум 7500 МО (75 мг) для кожної з перших двох п/ш доз, з подальшим застосуванням препарату в дозі 75 МО/кг (0,75 мг/кг) п/ш для решти доз). Особливості дозування препарату для літніх пацієнтів з порушенням функцій нирок див. нижче у підрозділі «Порушення функції нирок» та розділі «Особливості застосування».

Порушення функції печінки. Наразі доступні лише обмежені дані щодо застосування препарату пацієнтам з порушенням функції печінки (див. розділи «Фармакодинаміка» і «Фармакокінетика»), тому щодо цієї категорії пацієнтів слід дотримуватися обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції нирок (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

Тяжке порушення функції нирок. Еноксапарин натрію не рекомендований до застосування пацієнтам з термінальною стадією захворювання нирок (кліренс креатиніну < 15 мл/хв) з огляду на відсутність належних даних щодо цієї популяції, за винятком профілактики утворення тромбів у екстракорпоральному кровообігу під час гемодіалізу.

Таблиця 4

Дозування для пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 15–30 мл/хв)

Показання	Схема дозування
Профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень	2000 МО (20 мг) п/ш один раз на добу
Лікування ТГВ та ТЕЛА	100 МО/кг (1 мг/кг) маси тіла п/ш один раз на добу
Лікування нестабільної стенокардії та NSTEMI	100 МО/кг (1 мг/кг) маси тіла п/ш один раз на добу
Лікування гострого STEMI (у пацієнтів віком до 75 років) Лікування гострого STEMI (у пацієнтів віком понад 75 років)	1 x 3000 МО (30 мг) в/в болюсно плюс 100 МО/кг (1 мг/кг) маси тіла п/ш і у подальшому 100 МО/кг (1 мг/кг) маси тіла п/ш кожні 24 години Без початкового в/в болюсу 100 МО/кг (1 мг/кг) маси тіла п/ш і у подальшому 100 МО/кг (1 мг/кг) маси тіла п/ш кожні 24 години

Рекомендована корекція дози не стосується застосування препарату для гемодіалізу.

• Порушення функції нирок помірного та легкого ступеня тяжкості. Хоча для пацієнтів з порушенням функції нирок помірного (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) та легкого (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв) ступеня тяжкості коригування дози не рекомендується, за станом таких пацієнтів необхідно здійснювати ретельне клінічне спостереження.

Спосіб застосування. Препарат КЛЕКСАН® 300 не можна вводити внутрішньом’язово.

Для профілактики венозних тромбоемболічних ускладнень після оперативних втручань, лікування ТГВ і ТЕЛА, лікування нестабільної стенокардії та NSTEMI еноксапарин натрію слід вводити шляхом п/ш ін’єкцій.

• Для лікування гострого STEMI застосування препарату слід розпочинати з однократної в/в болюсної ін’єкції з подальшим негайним п/ш введенням.
• Для профілактики утворення тромбів у екстракорпоральному кровообігу під час гемодіалізу препарат вводиться у артеріальну лінію діалізного контуру.

Техніка виконання п/ш ін’єкції

Введення препарату бажано здійснювати у положенні пацієнта лежачи. Еноксапарин натрію вводиться шляхом глибокої п/ш ін’єкції.

З метою уникнення втрати препарату при використанні попередньо наповнених шприців не слід видаляти зі шприца пухирці повітря перед ін’єкцією. Якщо необхідно відкоригувати кількість препарату, показану для введення, з огляду на масу тіла пацієнта, потрібно використовувати градуйовані попередньо наповнені шприци, які дають змогу отримати необхідний об’єм шляхом видалення надлишку перед ін’єкцією. Будь ласка, майте на увазі, що у деяких випадках неможливо отримати точну дозу через характер градуювання на шприці і тоді необхідно округлити величину об’єму до найближчого показника градуювання.

Введення препарату необхідно виконувати поперемінно у ліву та праву передньобічні або задньобічні стінки живота.

Голку необхідно вводити на повну довжину вертикально у складку шкіри, яка м’яко утримується між великим та вказівним пальцями. Складку шкіри потрібно утримувати, поки ін’єкція не буде завершена. Не слід розтирати місце ін’єкції після введення препарату.

Система безпеки попередньо наповнених шприців із захисною системою голки активується у кінці ін’єкції.

Якщо пацієнт виконує введення препарату собі самостійно, йому слід порадити дотримуватися інструкції щодо самостійного ведення препарату КЛЕКСАН® у шприц-дозі з захисною системою голки.

В/в (болюсна) ін’єкція (лише при застосуванні препарату за показанням гострий інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI)).

Для лікування гострого STEMI застосування препарату слід розпочинати з однократної в/в болюсної ін’єкції, з подальшим негайним п/ш введенням.

Для в/в ін’єкції можна використовувати або багатодозовий флакон, або попередньо наповнений шприц.

Еноксапарин натрію слід вводити через систему для в/в інфузій. Його не можна змішувати або призначати одночасно з іншими лікарськими засобами. Для уникнення можливого змішування еноксапарину натрію з іншими лікарськими засобами обраний в/в доступ необхідно промити достатньою кількістю фізіологічного розчину хлориду натрію або глюкози до введення в/в болюсу еноксапарину натрію та після нього, щоб очистити порт введення від лікарських засобів. Еноксапарин натрію можна безпечно вводити з фізіологічним розчином хлориду натрію (0,9%) або з 5% розчином глюкози.

Початковий болюс 3 000 МО (30 мг). Для введення початкового болюсу 3 000 МО (30 мг) за допомогою градуйованого попередньо наповненого шприца необхідно видалити зі шприца надлишковий об’єм так, щоб у шприці залишилося лише 3 000 МО (30 мг). Після цього дозу 3 000 МО (30 мг) можна безпосередньо вводити в/в.

Додатковий болюс при ЧКВ у вразі, коли останнє п/ш введення препарату виконували більш ніж за 8 годин до роздування балона. Для пацієнтів, яким виконують ЧКВ, необхідне введення додаткового в/в болюсу 30 МО/кг (0,3 мг/кг), якщо останнє п/ш введення препарату виконували більш ніж за 8 годин до роздування балона.

Щоб забезпечити точність введення такого невеликого об’єму, рекомендується розвести препарат до концентрації 300 МО/мл (3 мг/мл).

Відібрати необхідний об’єм розведеного розчину шприцом для введення в систему для в/в інфузій.

Після виконання розведення об’єм для введення можна розрахувати за допомогою такої формули: [Об’єм розведеного розчину (мл) = Маса тіла пацієнта (кг) x 0,1] або використовуючи таблицю 5. Рекомендується виконувати розведення безпосередньо перед застосуванням препарату.

Таблиця 5

Об’єм, який має бути введений через систему для в/в інфузій після розведення препарату до концентрації 300 МО (3 мг)/мл.

Об’єм, який має бути введений після розведення препарату до кінцевої концентрації 300 МО (3 мг)/мл

Маса тіла	Необхідна доза 30 МО/кг (0,3 мг/кг)	Об’єм, який має бути введений після розведення препарату до кінцевої концентрації 300 МО (3 мг)/мл
кг	МО	мг	мл
45	1350	13,5	4,5
50	1500	15	5
55	1650	16,5	5,5
60	1800	18	6
65	1950	19,5	6,5
70	2100	21	7
75	2250	22,5	7,5
80	2400	24	8
85	2550	25,5	8,5
90	2700	27	9
95	2850	28,5	9,5
100	3000	30	10
105	3150	31,5	10,5
110	3300	33	11
115	3450	34,5	11,5
120	3600	36	12
125	3750	37,5	12,5
130	3900	39	13
135	4050	40,5	13,5
140	4200	42	14
145	4350	43,5	14,5
150	4500	45	15

Введення в артеріальну частину діалізного контуру. Препарат вводять вартеріальну лінію діалізного контуру з метою профілактики утворення тромбів у екстракорпоральному кровообігу під час гемодіалізу.

Перехід із еноксапарину натрію на пероральні антикоагулянти

Перехід із еноксапарину натрію на антагоністи вітаміну К (АВК). Слід посилити клінічний моніторинг та контроль лабораторних показників [протромбіновий час, виражений через міжнародне нормалізоване відношення (МНВ)] для моніторингу ефекту АВК.

Оскільки існує певний проміжок часу, поки АВК досягне максимуму свого ефекту, слід продовжувати введення еноксапарину натрію у постійній дозі стільки, скільки потрібно для підтримання МНВ у цільовому терапевтичному діапазоні для відповідного показання за результатами двох послідовних аналізів.

Пацієнтам, які отримують на даний час АВК, АВК потрібно відмінити і першу дозу еноксапарину натрію вводити тоді, коли МНВ зменшиться до рівня нижче терапевтичного діапазону.

Перехід із еноксапарину натрію на прямі пероральні антикоагулянти (ППОА) і навпаки. Пацієнтам, які отримують на даний час еноксапарин натрію, еноксапарин натрію потрібно відмінити і розпочати застосування ППОА за 0–2 години (залежить від інструкції для медичного застосування кожного ППОА) до того часу, коли потрібно вводити наступну заплановану дозу еноксапарину натрію.

Пацієнтам, які отримують на даний час ППОА, першу дозу еноксапарину натрію потрібно вводити тоді, коли потрібно було вводити наступну дозу ППОА.

Застосування препарату при спінальній/епідуральній анестезії або при люмбальній пункції. Якщо лікар прийме рішення про необхідність застосування антикоагулянтів при спінальній/епідуральній анестезії або при люмбальній пункції, рекомендується здійснювати ретельне неврологічне спостереження з огляду на ризик розвитку нейроаксіальної гематоми (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування профілактичних доз. Необхідно витримати інтервал без проведення пункцій тривалістю принаймні 12 годин між останньою ін’єкцією еноксапарину натрію у профілактичній дозі та введенням голки або катетера.

При виконанні процедури з пролонгованим доступом необхідно витримати аналогічний інтервал тривалістю принаймні 12 годин до моменту видалення катетера.

Для пацієнтів з кліренсом креатиніну [15–30] мл/хв слід зважити доцільність подвоєння часу до виконання пункції/встановлення або видалення катетера до принаймні 24 годин.

Початкове введення еноксапарину натрію 2 000 МО (20 мг) за дві години до оперативного втручання не застосовується при виконанні нейроаксіальної анестезії.

Застосування лікувальних доз. Необхідно витримати інтервал без проведення пункцій тривалістю принаймні 24 години між останньою ін’єкцією еноксапарину натрію у лікувальній дозі та введенням голки або катетера (див. також розділ «Протипоказання»).

При виконанні процедури з пролонгованим доступом необхідно витримати аналогічний інтервал тривалістю принаймні 24 години до моменту видалення катетера.

Для пацієнтів з кліренсом креатиніну [15–30] мл/хв слід зважити доцільність подвоєння часу до виконання пункції/встановлення або видалення катетера до принаймні 48 годин.

Пацієнти, які отримують препарат за схемою з введенням двічі на добу (тобто 75 МО/кг (0,75 мг/кг) двічі на добу або 100 МО/кг (1 мг/кг) двічі на добу), повинні пропустити другу дозу еноксапарину натрію, щоб забезпечити достатній проміжок часу до встановлення або видалення катетера.

У цих часових точках все ще виявляються анти-Xa рівні препарату, і дотримання цих інтервалів часу не гарантує, що вони можуть запобігти розвитку нейроаксіальної гематоми.

Відповідно, не слід застосовувати еноксапарин натрію протягом принаймні 4 годин після спінальної/епідуральної пункції та після видалення катетера. Такий інтервал часу повинен ґрунтуватися на результатах оцінки співвідношення користь/ризик, яка має враховувати як ризик тромбозу, так і ризик кровотечі для цієї процедури з огляду на фактори ризику, наявні у цього пацієнта.

Діти. 

Безпека та ефективність застосування еноксапарину натрію педіатричним пацієнтам наразі не встановлені.

Препарат КЛЕКСАН® 300 містить бензиловий спирт і не повинен застосовуватися у новонароджених та у недоношених новонароджених (див. розділ «Протипоказання»).

Симптоми. Ненавмисне передозування еноксапарину натрію внаслідок в/в, екстракорпорального або п/ш введення може призводити до геморагічних ускладнень. Після перорального прийому навіть досить високих доз всмоктування еноксапарину натрію є малоймовірним.

Лікування. Антикоагулянтні ефекти препарату можуть бути значною мірою нейтралізовані повільним в/в введенням протаміну. Доза протаміну залежить від введеної дози еноксапарину натрію:

• 1 мг протаміну нейтралізує антикоагулянтний ефект 100 МО (1 мг) еноксапарину натрію, якщо еноксапарин натрію був введений у межах попередніх 8 годин.
• Можна використовувати інфузійне введення протаміну у дозі 0,5 мг на кожні 100 МО (1 мг) еноксапарину натрію, якщо еноксапарин натрію був введений за більш ніж 8 годин до застосування протаміну або якщо було визначено необхідність призначення другої дози протаміну.
• Через 12 годин після введення еноксапарину натрію застосування протаміну може бути не потрібним.

Проте навіть при застосуванні високих доз протаміну анти-Xa активність еноксапарину натрію ніколи не нейтралізується повною мірою (максимум приблизно на 60%) (див. Інструкції для медичного застосування протамінових солей).

Загальний опис профілю безпеки препарату. Еноксапарин натрію вивчався у більш ніж 15 000 пацієнтів, які отримували еноксапарин натрію у рамках клінічних досліджень. Серед них було 1776 випадків застосування препарату для профілактики тромбозу глибоких вен після ортопедичних оперативних втручань або оперативних втручань на органах черевної порожнини у пацієнтів з підвищеним ризиком тромбоемболічних ускладнень, 1169 випадків застосування препарату для профілактики тромбозу глибоких вен у пацієнтів з гострими терапевтичними захворюваннями та дуже обмеженою рухливістю, 559 випадків застосування препарату для лікування тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без неї, 1578 випадків застосування препарату для лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q і 10 176 випадків застосування препарату для лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST.

Схеми застосування еноксапарину натрію у цих клінічних дослідженнях були різними залежно від показань. Доза еноксапарину натрію для профілактики тромбозу глибоких вен після оперативних втручань або у пацієнтів з гострими терапевтичними захворюваннями та дуже обмеженою рухливістю становила 4000 МО (40 мг) п/ш один раз на добу. Для лікування тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без неї пацієнти отримували еноксапарин натрію або у дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш кожні 12 годин, або у дозі 150 МО/кг (1,5 мг/кг) п/ш один раз на добу. У клінічних дослідженнях, в яких препарат застосовувався для лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q, дози становили 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш кожні 12 годин, а у клінічному дослідженні, в якому препарат застосовувався для лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, схема застосування еноксапарину натрію включала введення 3000 МО (30 мг) в/в болюсно з наступним введенням препарату у дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш кожні 12 годин.

У клінічних дослідженнях небажаними реакціями, про які повідомлялося найчастіше, були геморагічні явища, тромбоцитопенія та тромбоцитоз (див. розділ «Особливості застосування» та «Опис окремих небажаних реакцій» нижче).

Табличний перелік побічних реакцій

Інші побічні реакції, що спостерігались в клінічних дослідженнях і про які повідомлялись в період післяреєстраційного застосування препарату (* вказує на побічні реакції в період післяреєстраційного застосування препарату), докладно описані нижче.

Частота визначалася таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1 000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), дуже рідко (< 1/10 000); частота невідома (не можна оцінити за наявними даними). В межах кожної категорії «Система-Орган-Клас» побічні реакції представлено в порядку зменшення ступеня їхньої серйозності.

Розлади з боку крові та лімфатичної системи:

Часто: геморагічні явища, геморагічна анемія*, тромбоцитопенія, тромбоцитоз.

Рідко: еозинофілія*.

Рідко: випадки імуноалергічної тромбоцитопенії з тромбозом; у деяких з цих випадків тромбоз був ускладнений інфарктом органів або ішемією кінцівок (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку імунної системи:

Часто: алергічна реакція.

Рідко: анафілактичні/анафілактоїдні реакції, в тому числі шок*.

Розлади з боку нервової системи:

Часто: головний біль*.

Розлади з боку судин:

Рідко: спінальна гематома* (або нейроаксіальна гематома). Ці реакції призводили до неврологічних розладів різного ступеня тяжкості, в тому числі до тривалого або необоротного паралічу (див. розділ «Особливості застосування»).

Гепатобіліарні розлади:

Дуже часто: підвищення рівнів печінкових ферментів (головним чином рівнів трансаміназ більш ніж у 3 рази від верхньої межі норми).

Нечасто: гепатоцелюлярне ураження печінки*.

Рідко: холестатичне ураження печінки*.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини:

Часто: кропив’янка, свербіння, еритема.

Нечасто: бульозний дерматит.

Рідко: алопеція*, шкірний васкуліт*, некроз шкіри*, який виникає, як правило, у місці ін’єкції (цим явищам зазвичай передує пурпура або еритематозні бляшки, інфільтровані та болісні). Вузлики у місці ін’єкції* (запальні вузлики, які являли собою некістозні «кишені» еноксапарину). Вони розсмоктуються через кілька днів та не вимагають відміни препарату.

Розлади з боку опорно-рухового апарату, сполучної тканини та кісток:

Рідко: остеопороз* після тривалої терапії (протягом більш ніж 3 місяців).

Загальні розлади та реакції в місці введення препарату:

Часто: гематома у місці ін’єкції, біль у місці ін’єкції, інша реакція у місці ін’єкції (наприклад набряк, крововилив, гіперчутливість, запалення, об’ємне утворення, біль або інші реакції).

Нечасто: місцеве подразнення, некроз шкіри у місці ін’єкції.

Зміни за результатами обстежень:

Рідко: гіперкаліємія* (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Опис окремих небажаних реакцій

Геморагічні явища. Спостерігалися серйозні геморагічні явища, які були зареєстровані не більш ніж у 4,2% пацієнтів (хірургічних пацієнтів). Деякі з цих випадків були летальними. У хірургічних пацієнтів геморагічні ускладнення розцінювалися серйозними у таких випадках: якщо геморагічне явище обумовлювало значущу клінічну подію або якщо воно супроводжувалося зниженням рівня гемоглобіну ≥ 2 г/дл чи вимагало переливання 2 або більше стандартних одиниць препаратів крові. Ретроперитонеальні та внутрішньочерепні крововиливи завжди розцінювались як серйозні.

Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, можуть виникати геморагічні явища при наявності супутніх факторів ризику, таких як: органічні ураження, для яких існує імовірність виникнення кровотечі, інвазивні процедури або супутнє застосування лікарських засобів, що впливають на гемостаз (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Таблиця 6

Система-Орган-Клас	Профілактика у хірургічних пацієнтів	Профілактика у терапевтичних пацієнтів	Лікування у пацієнтів з ТГВ з ТЕЛА або без неї	Лікування у пацієнтів з нестабільною стенокардією та ІМ без зубця Q	Лікування у пацієнтів з гострим STEMI
Розлади з боку крові та лімфатич-ної системи	Дуже часто: геморагічні явищаα Рідко: ретроперито-неальний крововилив	Часто: геморагічні явищаα	Дуже часто: геморагічні явищаα Нечасто: внутрішньо-черепний крововилив, ретроперито-неальний крововилив	Часто: геморагічні явищаα Рідко: ретроперито-неальний крововилив	Часто: геморагічні явищаα Нечасто: внутрішньо-черепний крововилив, ретроперито-неальний крововилив

α Такі як гематома, екхімоз (окрім того, який спостерігається у місці ін’єкції), гематома рани, гематурія, носова кровотеча і шлунково-кишкова кровотеча.

Таблиця 7

Тромбоцитопенія та тромбоцитоз

Система-Орган-Клас	Профілак-тика у хірургіч-них пацієнтів	Профілакти-ка у терапевтич-них пацієнтів	Лікування у пацієнтів з ТГВ з ТЕЛА або без неї	Лікування у пацієнтів з нестабільною стенокардією та ІМ без зубця Q	Лікування у пацієнтів з гострим STEMI
Розлади з боку крові та лімфатичної системи	Дуже часто: тромбо-цитозβ Часто: тромбо-цитопенія	Нечасто: тромбоцито-пенія	Дуже часто: тромбоцитоз β Часто: тромбоцито-пенія	Нечасто: тромбоцито-пенія	Часто: тромбоцитозβ тромбоцито-пенія Дуже рідко: імуноалергіч-на тромбоцито-пенія

β Збільшення вмісту тромбоцитів > 400 Г/л.

Пацієнти дитячого віку. Безпека та ефективність еноксапарину натрію дітям на сьогодні не вивчені (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дає змогу продовжувати контролювати співвідношення користь/ризик для цього лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про усі підозрювані побічні реакції за допомогою національної системи фармаконагляду.

2 роки.

Термін придатності після відкриття флакона — не більше 28 днів.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.

Не заморожувати.

Підшкірна ін’єкція. Не змішувати з іншими лікарськими засобами.

Внутрішньовенна (болюсна) ін’єкція (виключно для лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST). Еноксапарин натрію можна безпечно вводити з фізіологічним розчином хлориду натрію (0,9%) або з 5% розчином глюкози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

№ 1: по 1 багатодозовому флакону по 3 мл в картонній коробці.

За рецептом.

1. ФАМАР ХЕЛС КЕАР СЕРВІСІЗ МАДРИД, С.А.У., Іспанія.

2. Санофі-Авентіс Дойчланд ГмбХ.

ТОВ «Санофі-Авентіс Україна», Україна.

© Державний реєстр лікарських засобів України, 2020