Контрикал 10000 ОД №10 ліофілізат

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
  КОНТРИКАЛ^® 10 000
(CONTRYKAL^® 10 000)

  Склад:
діюча речовина: апротинін;
1 флакон з ліофілізатом мiстить 10 000 АТрОд (антитрипсинових одиниць) апротинiну;
допоміжні речовини: манiт (Е 421), кислота хлористоводнева розведена.
1 ампула з розчинником мiстить 2 мл розчину натрiю хлориду 0,9 %.
  Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для інфузій.
Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізат: речовина білого або майже білого кольору у вигляді ліофілізату; розчинник: прозорий, безбарвний розчин.
  Фармакотерапевтична група. Інгібітори протеїнази. Код АТXB02AB01.

 
  Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.
Апротинін є полівалентним інгібітором протеїнази, отриманим із легень великої рогатої худоби. Утворюючи стехіометричні комплекси з ферментами, такими як плазмін, трипсин, хемотрипсин та калікреїн, інактивує основні протеїнази в плазмі крові, клітинах крові і тканинах, які відіграють роль у патофізіологічних процесах порушення гемостазу. Терапевтичний ефект апротиніну пов’язаний в першу чергу з інгібуванням плазміну та блокадою активації плазміногену ендогенними активаторами.
Виходячи з широкого спектра його активності, апротинін може застосовуватись не тільки як антифібринолітичний засіб, а й як профілактично-лікувальний засіб при лікуванні розладів інших ферментних систем організму.

 
Фармакокінетика.
Період напіввиведення з плазми крові становить 2 години. Апротинін розподіляється у позаклітинному просторі, швидко акумулюється у печінці та виводиться через нирки. Внаслідок лізосомальної інактивації у нирках апротинін розкладається на неактивні метаболіти. 

  Клінічні характеристики.

 
Показання.
Кровотечі, зумовлені гіперфібринолітичними порушеннями гемостазу (після операцій, після травм, до, під час та після пологів).
Геморагічні ускладнення при тромболітичній терапії.
 
 Протипоказання.
Гіперчутливiсть до активної речовини або до будь-якого з компонентів препарату.
Гіперчутливiсть до білкакрупної рогатої худоби.
Пацієнти зі штучним кровообігом під час проведення операції з аортокоронарного шунтування.
Пацієнти, які застосовували препарат протягом останніх 12 місяців.
Пацієнти з позитивним результатом тесту на визначення апротинін-специфічних IgG антитіл належать до групи підвищеного ризику розвитку анафілактичної реакції при введенні апротиніну. Зважаючи на це, застосування апротиніну протипоказане для цієї категорії пацієнтів.
 
  Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Апротинін дозозалежним чином інгібує ефект тромболітиків, таких як стрептокіназа, урокіназа та активатор тканинного плазміногену (r-tPA).
Апротинін може інгібувати активність неспецифічної холінестерази сироватки. У пацієнтів із зниженою активністю неспецифічної холінестерази комбіноване застосування суксаметонію хлориду та апротиніну може спричиняти пролонгацію задишки, спричиненої м’язовим релаксантом.
У пацієнтів, які отримують апротинін, може розвиватись ниркова дисфункція, особливо у пацієнтів, які раніше мали порушення функції нирок. Супутнє застосування аміноглікозидів є фактором ризику для розвитку порушень функції нирок.
 
  Особливості застосування.
При застосуванні апротиніну необхідна ретельна оцінка співвідношення користі і ризику, особливо у пацієнтів, які раніше вже застосовували апротинін (у тому числі фібриновий пломбувальний матеріал, що містить апротинін), оскільки у них може розвинутися алергічна реакція (див. розділ «Побічні реакції»). До найвищих ризиків, пов’язаних із застосуванням апротиніну, відносять анафілактичні реакції, в тому числі з летальними наслідками. З огляду на підвищений ризик розвитку анафілактичних реакцій протипоказано призначення апротиніну пацієнтам, які застосовували препарат протягом останніх 12 місяців.
Усім пацієнтам, які отримують лікування апротиніном, необхідно спочатку ввести тестову дозу, для того щоб оцінити наявність схильності до алергічних реакцій (див. розділ  «Спосіб застосування та дози»). Тестову дозу слід вводити пацієнту в операційній.
Загальний клінічний досвід дозволяє рекомендувати, щоб пацієнти із встановленою підвищеною чутливістю до лікарських засобів та алергічними реакціями, отримували лікування апротиніном лише під ретельним медичним наглядом. Може бути необхідне попереднє введення антигістамінних препаратів. 
У випадках розвитку тяжких анафілактичних реакцій додатково до стандартних заходів невідкладної медичної допомоги необхідно негайно почати медикаментозну терапію із введенням розчину адреналіну (0,05-0,1 мг внутрішньовенно, у разі необхідності адреналін можна вводити повторно), глюкокортикостероїди у високих дозах (250-1000 мг розчину преднізолону внутрішньовенно), а також плазмозаміщуючі розчини.
Застосування апротиніну підвищує ризик порушення функції нирок та необхідність у проведенні гемодіалізу в післяопераційний період. Відповідно, перед призначенням апротиніну пацієнтам із порушенням функції нирок або тим, які мають ризик ураження нирок (наприклад, при одночасному лікуванні аміноглікозидами), необхідна ретельна оцінка співвідношення користі та ризику.
У пацієнтів, які отримували апротинін, відзначено підвищення частоти розвитку ниркової недостатності і летальності. Таким пацієнтам апротинін можна призначати лише з крайньою обережністю. Необхідно проводити відповідне антикоагулянтне лікування гепарином.
Апротинін не є замінником гепарину, при його застосуванні з гепарином, якщо необхідно,  слід проводити антикоагуляційну терапію.
Летальність
Повідомлялось про зв'язок між застосуванням апротиніну та підвищеною летальністю при застосуванні в основному апротиніну пацієнтам, які мали фактори підвищеного ризику смертності ще до початку оперативного втручання.
В більшості цих досліджень не проводилось належної оцінки наявних факторів ризику, тому їх вплив на результати досліджень невідомий. Таким чином інтерпретація даних цих досліджень є обмеженою і взаємозв’язок між застосуванням апротиніну та підвищеною летальністю не може бути ні підтверджений, ні спростований. Тому застосовувати апротинін під час проведення операції з аортокоронарного шунтування слід лише після ретельної оцінки потенційного ризику та очікуваного ефекту.
Також повідомлялося про підвищений ризик смертності у пацієнтів, що застосовують апротинін порівняно з такими, які застосовували транексамову або амінокапронову кислоти. Проте ці дослідження не дають підстав для підтвердження наявності кардіоваскулярних ризиків.
 
  Застосування у період вагітності або годування груддю.
Немає даних щодо застосування Контрикал^® 10 000 у період вагітності. В експериментальних дослідженнях на тваринах не виявлено тератогенної та ембріотоксичної дії апротиніну. Апротинін протипоказаний у І триместрі вагітності. Та відповідно до рекомендацій, застосування препарату під час ІІ та ІІІ триместрів вагітності можливе тільки у випадках, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик. При оцінці співвідношення користь/ризик слід враховувати негативний вплив на плід тяжких побічних реакцій, можливих при застосуванні препарату, таких як анафілактичні реакції, зупинка серця, а також терапевтичних заходів, що вживаються для усунення цих реакцій.       
Відсутній достатній клінічний досвід його застосування у період годування груддю.
Адекватні та добре контрольовані дослідження щодо впливу апротиніну на фертильність людини не проводилися.
 
  Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Не вивчалась. 

  Спосіб застосування та дози.
Вміст флакона розчинити в 0,9 % розчині натрію хлориду (у співвідношенні 1:1). Отриманий розчин повільно (5 мл/хв) вводити шляхом внутрішньовенної ін'єкції або короткотривалої чи довготривалої інфузії.
Перед введенням початкової дози потрібно зробити тест для виявлення можливої реакції гіперчутливості.
1 АТрОд еквівалентна 1,33 КІО (калікреїнінактивуючих одиниць).
При кровотечах, зумовлених гіперфібринолітичними порушеннями гемостазу (після операцій, після травми): початкова доза: 350 000 ATрОд, підтримуюча доза: 140 000 ATрОд кожні 4 години.
При порушенні гемостазу в акушерстві: початкова доза: 700 000 ATрОд, підтримуюча доза: 140 000 ATрОд щогодини до припинення кровотечі. 
Лікування триває до припинення гіперфібринолітичного стану.
  Діти.
Безпека та ефективність у дітей не встановлена. 

  Передозування.
Симптоми передозування або інтоксикації невідомі, але при передозуванні можливе посилення проявів побічних реакцій, в тому числі алергічних реакцій.
Специфічного антидоту не існує.
 
  Побічні реакції.
З боку системи крові та лімфатичної системи: синдром дисемінованого внутрішньосудинного зсідання, коагулопатія, лейкоцитоз, тромбоцитопенія, зниження протромбіну.
З боку імунної системи: алергічні реакції, в тому числі анафілактичні та анафілактоїдні реакції, анафілактичний шок (що потенційно загрожує життю). Симптоми анафілактичної/анафілактоїдної реакції можуть включати шкірні прояви (еритему, кропив’янку), ниткоподібний частий пульс, тахікардію, блідість, артеріальну гіпотензію, ціаноз, задишку, підвищене потовиділення, неприємні відчуття у ділянці серця, з розвитком повної клінічної картини шоку.
З боку серцево-судинної системи: тахікардія, артеріальна гіпотензія, аритмія, шлуночкова тахікардія, фібриляція передсердь, зниження артеріального тиску, задишка, біль за грудиною, ішемія міокарда, інфаркт міокарда, тромбоз/оклюзія коронарних артерій, тромбоз, підвищення артеріального тиску, перикардит, артеріальний тромбоз (та його форми, характерні для життєво важливих органів, наприклад, нирок, легень, головного мозку), тромбоемболія легеневої артерії.
З боку нервової системи: психотичні реакції, галюцинації, сплутаність свідомості, тремор, збудження, запаморочення, судоми.
З боку дихальної системи: бронхіальна астма (бронхоспазм), кашель, біль у грудній клітці, набряк легень.
З боку шкіри та її придатків: свербіж, висипання, зміна кольору шкіри.
З боку травного тракту: нудота, блювання (у випадку швидкого введення).
З боку гепатобіліарної системи: порушення функції печінки, жовтяниця, печінкова недостатність.
Порушення обміну речовин: гіперглікемія, гіпокаліємія, ацидоз, гіперволемія.
З боку сечовидільної системи: анурія, некроз ниркових канальців, олігурія, ниркова недостатність (оборотна), підвищення креатиніну сироватки крові.
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: артралгія, міалгія.
Загальні порушення та реакції у місці ін’єкції: загальна слабкість, гіпертермія, зміни в місці введення, флебіт, тромбофлебіт в місці ін’єкції (при довготривалому введенні).
При повторному введенні апротиніну (протягом 6 місяців після першого введення) зрідка можуть виникати алергічні реакції різного ступеня тяжкості (аж до шоку). Навіть, коли друге введення апротиніну не має будь-яких симптомів, третє введення може призвести до виникнення реакцій від алергічних до анафілактичних. У таких випадках ін’єкцію/інфузію апротиніну слід негайно припинити. При необхідності розпочати антишокову терапію відповідно до звичайних клінічних стандартів.
 
Термін придатності. 3 роки.
 
 Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25°С у недоступному для дітей місці.
Не заморожувати. 

  Несумісніть.
Апротинін слід розглядати як несумісний із іншими лікарськими засобами. Тому слід уникати змішаних інфузій. Препарат не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, особливо з β-лактамними антибіотиками, бо принципово вони вважаються несумісними. Заборонено застосовувати Контрикал^® 10 000 разом із розчинами, які містять декстрин, розчинами для парентерального харчування, які містять амінокислоти та ліпіди, гепарин, адренокортикоїдні гормони.
  
Упаковка. По 10 флаконів з ліофілізатому комплекті з 10 ампулами по 2 мл з розчинникому блістері; по 1 блістеру в коробці.
 
  Категорія відпуску. За рецептом. 

  Виробник. Меркле ГмбХ.
 
  Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження його діяльності.
Людвіг-Меркле-Штрассе 3, 89143 Блаубойрен, Німеччина.