Ларіам таблетки по 250 мг, 8 шт.

(LARIAM®)

Склад:
діюча речовина:
mefloquine;

1 таблетка містить мефлохіну 250 мг у вигляді 274,09 мг мефлохіну гідрохлориду;

допоміжні речовини:
полоксамер 3800; целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; крохмаль кукурудзяний; кросповідон; кальцію амонію альгінат; тальк; магнію стеарат.

Лікарська форма
Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:
циліндричні, пласкі з обох сторін таблетки від білого до майже білого кольору.

На таблетці з обох сторін нанесені дві взаємно перпендикулярні риски, що ділять таблетку на чотири частини. З однієї сторони таблетки в трьох частинах гравірування ROCHE, в четвертій частині - шестикутник (гексагон).

Фармакотерапевтична група
Протималярійні засоби. Метанолхіноліни.
Код АТС  Р01В С02.

Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка

Препарат Ларіам® діє на безстатеві внутрішньоеритроцитарні форми збудників малярії людини: Plasmodium falciparum , Plasmodium vivax , Plasmodium malariaeіPlasmodium ovale .

Препарат Ларіам® також ефективний відносно збудників малярії, стійких до інших протималярійних препаратів, наприклад хлорохіну, прогуанілу, піриметаміну і комбінації піриметаміну із сульфонамідами. Зафіксовано наявність резистентностіP . f alciparum до мефлохіну переважно у регіонах у Південно-Східній Азії, де існує резистентність до багатьох препаратів. У деяких регіонах спостерігалася перехресна резистентність між мефлохіном і галофантрином та мефлохіном і хініном.

Фармакокінетика

Всмоктування

Абсолютна біодоступність мефлохіну після прийому внутрішньо не оцінювалася, оскільки внутрішньовенна форма випуску препарату відсутня. Біодоступність таблетованої форми становить понад 85% від такої при прийомі розчину внутрішньо. Вживання їжі суттєво прискорює швидкість і ступінь всмоктування, збільшуючи біодоступність приблизно на 40%. Максимальні концентрації у плазмі досягаються через 6-24 години (у середньому через 17 годин) після разового прийому препарату Ларіам®. Максимальні концентрації у плазмі крові в мкг/л приблизно дорівнюють прийнятій дозі у мг (наприклад, разовий прийом 1000 мг дає максимальну концентрацію близько 1000 мкг/л). Після прийому 250 мг один раз на тиждень рівноважні максимальні плазмові концентрації, що дорівнюють 1000-2000 мкг/л, досягаються через 7-10 тижнів.

Розподіл

Обсяг розподілу мефлохіну у здорових дорослих становить приблизно 20 л/кг, що вказує на проникнення препарату у більшість тканин. Мефлохін накопичується в еритроцитах, всередині яких знаходяться малярійні паразити, в концентраціях, що приблизно вдвічі перевищують плазмові. Зв’язування препарату з білками становить близько 98%. Концентрація мефлохіну в крові, яка становить 620 нг/мл, вважається необхідною для досягнення 95% профілактичної ефективності.

Мефлохін проникає через плаценту. Виведення у грудне молоко мінімальне (див. «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Метаболізм

Два метаболіти мефлохіну були визначені в людському організмі. Основний метаболіт - 2,8-біс-трифторметил-4-хінолінова карбоксикислота, неактивний відносно P. f alciparum. У дослідженні, за участю здорових добровольців, основний метаболітвиникав у плазмі крові через 2-4 години після разового перорального прийому препарату. Максимальні концентрації метаболіту в плазмі крові на 50% перевищують концентрації мефлохіну і досягаються через 2 тижні. Після цього зниження концентрацій основного метаболіту і мефлохіну в плазмі крові відбувається з однаковою швидкістю. Площа під кривою «концентрація - час» (AUC) основного метаболіту в 3-5 разів перевищує аналогічний показник вихідного препарату. Другий метаболіт, спирт, присутній у дуже малих кількостях.

Мефлохін метаболізується цитохромом Р450 3А4 до карбоксимефлохіну та гідроксимефлохіну. Таким чином, очікується, що лікарські засоби, які інгібують або індукують цитохром Р450, можуть впливати на метаболізм мефлохіну.

У дослідженняхin vitro був вивчений ефект мефлохіну на активність цитохрому Р450. Значення ІК50, визначені для CYP 1А2, 2С8, 2С9, 2С19 та 3А4/5, були вище 50 мкмоль. Значення ІК50 30 ± 3 мкмоль та 38 ± 6 мкмоль були визначені для СYP 2D6 та 2В6 відповідно. При максимальній концентрації мефлохіну у плазмі крові близько 1 мкмоль (максимальна терапевтична концентрація 420 ± 141 нг/мл [1,1 ± 0,4 мкмоль]) пригнічення цих цитохромів є малоймовірним під час лікування препаратом Ларіам®

Виведення

У численних дослідженнях за участі здорових дорослих встановлено, що середній період напіввиведення мефлохіну - 3 тижні (від 2 до 4 тижнів). Виводиться переважно з жовчю та калом. Загальний кліренс, основна частина якого припадає на печінковий, дорівнює приблизно 30 мл/хв. У добровольців виведення незміненого мефлохіну та його основного метаболіту з сечею становить близько 9% та 4% відповідно. Інші метаболіти в сечі не виявляються.

Фармакокінетика в особливих випадках

Діти і хворі літнього віку. Вік не впливає на фармакокінетику мефлохіну. Тому дози для дітей визначають шляхом екстраполяції рекомендованої дози для дорослих.

Фармакокінетичні дослідження у хворих ізнирковою недостатністю не проводилися, оскільки нирками виводиться дуже мала кількість препарату. У якихось вагомих кількостях мефлохін та його основний метаболіт за допомогою гемодіалізу не виводяться. Корекція дози для хворих, які перебувають на гемодіалізі, не потрібна, оскільки плазмові концентрації у таких хворих подібні до тих, що досягаються у здорових осіб.

Вагітність не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику мефлохіну.

Фармакокінетика мефлохіну може змінюватися пригострій малярії.

Раса. Клінічне значення фармакокінетичних розходжень незначне у порівнянні з імунним статусом інфікованого пацієнта та чутливістю збудника.

Протягом довготривалої профілактики елімінаційний період напіввиведення мефлохіну не змінюється.

Клінічні характеристики
Показання.

Лікування неускладненої малярії, спричиненої штамамиP . falciparum , стійкими до інших протималярійних препаратів;P . vivax та малярії змішаної етіології. Існує сучасна клінічна практика лікування малярії, спричиненоїP . falciparum, із застосуванням комбінованої терапії.

Профілактика малярії рекомендується особам, що від’їжджають у небезпечні щодо малярії регіони, особливо регіони з високим ризиком інфікування штамамиP . falciparum, стійкими до інших протималярійних препаратів.

Невідкладна терапія (самодопомога):самостійно приймати як невідкладну терапію при підозрі на малярію, якщо звернутися за терміновою (протягом 24 годин) медичною допомогою немає можливості, або при відсутності препарату у даній місцевості.

Необхідно приділяти увагу офіційним рекомендаціям з лікування та існуючій інформації щодо резистентності збудників у географічних регіонах.

Протипоказання.

Гіперчутливість до мефлохіну, будь-яких компонентів препарату або близьких до нього препаратів (хініну, хінідину).

Гостра депресія або депресія у недавньому минулому, генералізовані тривожні стани, психози, суїцидальні думки, спроби самогубства, поведінка, що загрожує власній безпеці пацієнта, шизофренія, інші тяжкі психічні захворювання, судоми в анамнезі є протипоказанням для застосування препарату Ларіам® з метою профілактики.

Комбіноване застосування з галофантрином, призначення галофантрину після лікування мефлохіном через можливу летальну пролонгацію інтервалу QT. Відсутні дані про застосування препарату Ларіам® після галофантрину.

Властивість звіробою індукувати ферменти може знижувати рівні мефлохіну у плазмі крові, що призводить до зменшення ефекту препарату Ларіам®. Тому одночасне застосування з екстрактами звіробою протипоказано.

Одночасне застосування мефлохіну з рифампіцином необхідно обмежити невідкладними станами, тому що одночасне застосування рифампіцину та препарату Ларіам® призводить до зниження ефекту останнього.

Тяжка печінкова недостатність.

Малярійна гемоглобінурія.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Мефлохін значною мірою метаболізується в печінці. Дослідженняin vitro гепатоцитів та мікросом людини показали, що CYP3A4 є основною ізоформою, залученою у метаболізм, де основними метаболітами мефлохіну є карбоксимефлохін і гідроксимефлохін. Фракційний метаболізм мефлохіну за допомогою CYP3A4 призводить до численних взаємодій з іншими лікарськими засобами, що впливають на метаболізм мефлохіну та метаболізм ліків, що застосовуються одночасно з мефлохіном. Субстрати CYP3A4 часто є також субстратами Р-глікопротеїну.

Одночасний прийом препарату Ларіам® та інших хімічно близьких сполук (хініну, хінідину і хлорохіну) може спричинити зміни ЕКГ і збільшити ризик судом (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Застосування галофантрину разом з препаратом Ларіам® для профілактики чи лікування малярії або протягом 15 тижнів після застосування його останньої дози призводить до істотного подовження інтервалу QTc (див. розділ «Особливості застосування»). Також є ризик подовження інтервалу QTc при призначенні мефлохіну для профілактики чи лікування малярії разом з кетоконазолом або протягом 15 тижнів після застосування останньої дози препарату Ларіам® через збільшення плазмових концентрацій та періоду напіввиведення останнього при його одночасному застосуванні з кетоконазолом (див. розділ «Особливості застосування»). При терапії лише мефлохіном клінічно значущого подовження QТc не спостерігається.

Одночасний прийом інших препаратів, що впливають на серцеву провідність (антиаритмічних засобів, бета-блокаторів, антагоністів кальцію, антигістамінних засобів, зокрема Н1-гістамінових блокаторів, трициклічних антидепресантів і фенотіазинів), теоретично також може відігравати роль у подовженні інтервалу QТc. Немає даних, чи впливає одночасний прийом мефлохіну і вказаних засобів на серцеву функцію.

Препарат Ларіам® може зменшувати ефективність одночасно застосованих протисудомних препаратів (вальпроєвої кислоти, карбамазепіну, фенобарбіталу або фенітоїну), знижуючи їх концентрацію у плазмі крові. У деяких випадках може потребуватися корегування дози протисудомних препаратів (див. розділ «Особливості застосування»).

Препарат Ларіам® може знижувати імуногенність пероральних живих черевнотифознихвакцин при одночасному прийомі, тому вакцинацію живими ослабленими вакцинами потрібно завершити не менше ніж за 3 дні до першого прийому препарату Ларіам®

У дослідженнях взаємодії у здорових добровольців при одночасному призначенні препарату Ларіам® (разова пероральна доза 500 мг) і кетоконазолу (добова доза 400 мг протягом 10 днів) спостерігалося збільшення максимального рівня мефлохіну у плазмі крові з 345,1 ± 43,2 нг/мл до 567,7 ± 88,7 нг/мл. При одночасному призначенні препарату Ларіам® (разова пероральна доза 500 мг) і рифампіцину (добова доза 600 мг протягом 7 днів) також спостерігалося зменшення максимального рівня мефлохіну у плазмі крові у здорових добровольців з 855,6 ± 168 нг/мл до 695,7 ± 56,6 нг/мл.

При одночасному призначенні препарату Ларіам® 250 мг щоденно і щотижнево та ритонавіру 400 мг щоденно (протягом 6 днів) у здорових добровольців спостерігалося зниження концентрації ритонавіру у плазмі крові більше ніж на 30% порівняно з лікуванням без препарату Ларіам®. Навпаки, призначення ритонавіру мало незначний вплив на концентрацію препарату Ларіам® в плазмі крові.

Два феномени можливі внаслідок інгібування або індукції метаболізму ферментів цитохрому Р450 3А4. Мефлохін незначним чином пригнічує ферментну активність CYP2D6 та CYР2B6 (ІК50 > 30 мкмоль)in vitro, але не пригнічує CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP3A4/5 у мікросомах печінки людини. Інгібіція ізоензиму CYP3A4 може впливати на фармакокінетику або метаболізм мефлохіну, що призводить до підвищення концентрацій мефлохіну у плазмі крові та зростання ризику побічних реакцій.

Малоймовірно, що пригнічувальний ефект терапевтичних доз препарату Ларіам® на ферменти цитохрому Р450 має клінічне значення. Однак ці ефекти слід враховувати при призначенні високих доз препарату Ларіам® або комбінації з потужними інгібіторами CYP450. Тому слід з обережністю застосовувати мефлохін одночасно з інгібіторами CYP3A4. Подібним чином, індуктори ізоензимів CYP3A4 можуть змінювати фармакокінетику/метаболізм мефлохіну, що призведе до зменшення концентрації мефлохіну у плазмі крові.

Дослідженняin vitro показали, що мефлохін є субстратом чи інгібітором Р-глікопротеїну. У зв’язку з цим можуть виникати взаємодії з лікарськими засобами, які є субстратами чи модифікують експресію даного переносника. Клінічне значення цих взаємодій на даний час невідоме.

Інші лікарські взаємодії препарату Ларіам® невідомі. Проте особи, які від’їжджають в ендемічний регіон і отримують інші препарати, зокрема антикоагулянти або протидіабетичнізасоби, перед від’їздом повинні пройти медичний огляд.

Особливості застосування.

Як і при застосуванні більшості інших лікарських засобів, реакції гіперчутливості від шкірного висипу легкого ступеня тяжкості до анафілаксії не можуть бути прогнозовані.

Пацієнтів слід проінформувати про необхідність припинити лікування і звернутися до лікаря при виникненні висипань. Враховуючи дуже тривалий період напіввиведення мефлохіну у такому випадку важливо припинити лікування якомога раніше.

Препарат Ларіам® збільшує ризик судом у хворих на епілепсію. Отже, таким пацієнтам препарат можна призначати тільки з метою радикального лікування при наявності абсолютних показань до його застосування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У хворих із порушенням функції печінки виведення мефлохіну може сповільнюватися, внаслідок чого концентрація препарату в плазмі крові підвищується, а також підвищується ризик побічних реакцій.

Мефлохін може спричиняти виникнення побічних дій з боку психіки, таких як тривожність, параноя, депресія, галюцинації, психотична поведінка. Нечасто ці симптоми зберігалися довго після припинення лікування мефлохіном. Були зафіксовані окремі випадки суїцидальних думок і суїциду, хоча зв'язок із застосуванням препарату не був доведений. Для того, щоб мінімізувати виникнення цих побічних явищ, мефлохін не слід застосовувати для профілактики пацієнтам з гострою депресією, депресією в анамнезі або пацієнтам з генералізованими тривожними розладами, психозом, шизофренією, іншими тяжкими психічними захворюваннями.

При застосуванні мефлохіну з метою хіміопрофілактики профіль безпеки препарату Ларіам® характеризується переважанням нейропсихічних побічних реакцій. При розвитку тривожності, депресії, занепокоєння або порушення свідомості, які можуть бути продромальними симптомами розвитку більш серйозного явища, при профілактичному застосуванні препарату Ларіам®, його необхідно відмінити та призначити альтернативний профілактичний засіб. У зв’язку з тривалим періодом напіввиведення мефлохіну побічні реакції можуть виникати або зберігатися навіть протягом кількох тижнів після припинення застосування препарату. У невеликої кількості пацієнтів деякі нейропсихічні побічні явища (наприклад, депресія, запаморочення або вертиго і втрата рівноваги) можуть спостерігатися протягом декількох місяців або довше після припинення застосування препарату.

Очні захворювання, включаючи оптичну нейропатію та порушення сітківки, можуть виникати під час лікування мефлохіном. Будь-якому пацієнту із порушенням зору слід звернутися до лікаря-куратора, оскільки деякі фактори можуть вимагати припинення лікування препаратом Ларіам®

Надходили повідомлення щодо випадків сенсорної та моторної нейропатії. Для того, щоб уникнути необоротних наслідків, слід припинити лікування препаратом Ларіам®, якщо симптоми нейропатії виникають у вигляді пекучого болю, дизестезії, гіпестезії та/або м'язової слабкості, з метою запобігання незворотних пошкоджень.

Досвід застосування препарату Ларіам® немовлятам віком менше 3 місяців або з масою тіла менше 5 кг обмежений.

Через ризик подовження інтервалу QTc, що потенційно загрожує життю, разом з препаратом Ларіам® для профілактики чи лікування малярії або протягом 15 тижнів після застосування його останньої дози не можна призначати галофантрин (див. розділ «Фармакокінетика. Виведення»). Також є ризик подовження інтервалу QTc при призначенні мефлохіну для профілактики чи лікування малярії разом з кетоконазолом або протягом 15 тижнів після застосування останньої дози мефлохіну через збільшення плазмових концентрацій та періоду напіввиведення останнього при його одночасному застосуванні з кетоконазолом (див. розділи «Фармакокінетика. Виведення» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Відомо про існування резистентностіP . f alciparum до протималярійних засобів залежно від географічного регіону, отже, препарат вибору для профілактики малярії може відрізнятися залежно від географічного регіону. Зафіксовано наявність резистентностіP. f alciparum до мефлохіну переважно у регіонах у Південно-Східній Азії, де існує резистентність до багатьох препаратів. У деяких регіонах спостерігалася перехресна резистентність між мефлохіном і галофантрином та мефлохіном і хініном.

З приводу варіантів географічної резистентності необхідно консультуватися з компетентними національними експертними центрами.

Під час лікування препаратом Ларіам® зафіксовані випадки агранулоцитозу і апластичної анемії (див. розділ «Побічні реакції»).

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності: надходження лікарського засобу у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Лікарський засіб не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

При призначенні мефлохіну в дозах, які в 5-20 раз перевищують терапевтичні дози для людини, препарат чинив тератогенну дію у мишей та пацюків та ембріотоксичну дію у кролів. Проте досвід клінічного застосування препарату Ларіам® не виявив ніяких ембріотоксичних або тератогенних ефектів, хоча контрольовані клінічні дослідження відсутні. Тому препарат Ларіам® призначають протягом вагітності тільки за абсолютної необхідності. Жінкам репродуктивного віку слід призначати лікування лише за умови застосування надійних методів контрацепції протягом усього часу профілактики малярії препаратом Ларіам® та протягом 3 місяців після прийому останньої дози. Однак при виникненні вагітності на тлі хіміопрофілактики малярії препаратом Ларіам® показань до її переривання немає.

Годування груддю

Мефлохін проникає у грудне молоко у невеликій кількості. Оскільки його ефекти у такому випадку невідомі, жінки не повинні годувати груддю під час застосування препарату Ларіам®

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У період лікування особам, які відчувають запаморочення, втрату рівноваги або інші розлади з боку центральної чи периферичної нервової системи, слід бути особливо обережними під час керування автотранспортом, пілотування літаків, роботи з механізмами, дайвінгу та іншої діяльності, що вимагає підвищеної концентрації уваги та швидкої психомоторної реакції.

У поодиноких випадках запаморочення чи вертиго та втрата рівноваги може спостерігатися протягом кількох місяців після припинення лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози.

Внутрішньо, таблетки слід ковтати цілими, після прийому їжі, запиваючи великою кількістю води (не менше 200 мл). Мефлохін має гіркий і злегка пекучий смак. Для дітей або осіб, які не можуть проковтнути таблетку цілою, її можна подрібнити і розчинити в невеликій кількості води, молока або іншого напою. Попередньо таблетки не слід виймати з блістера та тримати певний час без блістера, оскільки вони чутливі до вологи.

Профілактика

Рекомендована профілактична доза препарату Ларіам® становить близько 5 мг/кг/тиждень. Дорослим та дітям з масою тіла понад 45 кг - 5 мг/кг (250 мг, 1 таблетка препарату Ларіам®) 1 раз на тиждень. Дорослим та дітям з масою тіла 30-45 кг призначають ¾ таблетки 1 раз на тиждень, 20-30 кг - ½ таблетки, 10-20 кг - ¼ таблетки, 5-10 кг - 1/8 таблетки (приблизний розрахунок - 5 мг/кг). Точну дозу для дітей з масою тіла менше 10 кг рекомендується готувати та призначати тільки лікарем в умовах медичного закладу).

Щотижневі дози препарату Ларіам® слід приймати регулярно та завжди в той самий день тижня, переважно після їди. Перший раз препарат слід прийняти не менше ніж за тиждень до прибуття в ендемічний щодо малярії регіон.

Досвід застосування препарату Ларіам® новонародженим віком до 3 місяців або з масою тіла менше ніж 5 кг обмежений. У таких випадках дозу для дітей визначають шляхом екстраполяції рекомендованої дози для дорослих (див. розділ «Фармакокінетика»).

Дозування в особливих випадках

У випадку, коли про подорож у регіони з високим ризиком інфекції не було відомо заздалегідь і профілактика за тиждень до подорожі в ендемічні зони неможлива, необхідно призначити ударну дозу препарату. У таких випадках доза препарату становить 1 щотижневу дозу на добу 3 дні поспіль, а потім - по 1 звичайній дозі на тиждень.

Застосування ударної дози може бути пов’язано з посиленням побічних ефектів препарату.

Якщо пацієнт приймає препарат Ларіам® вперше або приймає інші лікарські засоби, бажано розпочинати профілактику за 3 тижні до від’їзду, щоб переконатись у задовільнійпереносимості одночасно прийнятих препаратів та зробити можливим застосування альтернативних засобів за необхідності (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Щоб зменшити ризик захворювання малярією після виїзду з ендемічного регіону, профілактику продовжують ще протягом 4 тижнів для підтримання терапевтично ефективних рівнів препарату у плазмі крові.

При недостатності профілактики препаратом Ларіам® лікар повинен зважити доцільність застосування антималярійних засобів для лікування. Відносно застосування галофантрину див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Лікування

Рекомендована сумарна терапевтична доза мефлохіну становить 20-25 мг/кг маси тіла:

Маса тіла (кг)

Сумарна доза

Розподіл дози

на прийоми*

5-10

10-20

20-30

30-45

45-60

> 60

½-1 таблетка

1-2 таблетки

2-3 таблетки

3-4 таблетки

5 таблеток

6 таблеток

2 або 2 + 1

2 + 1 або 2 + 2

3 + 2

3 + 2 + 1

* Розподіл сумарної терапевтичної дози на 2-3 прийоми з інтервалом 6-8 годин може зменшити частоту і ступінь тяжкості побічних реакцій.

Досвід застосування препарату Ларіам® немовлятам віком менше 3 місяців або з масою тіла менше 5 кг обмежений.

Досвіду застосування сумарних доз, що перевищують 6 таблеток, пацієнтами з дуже великою надлишковою масою тіла немає.

Дозування в особливих випадках

Для осіб зі зниженим імунітетом, наприклад для жителів ендемічних щодо малярії регіонів, може виявитися достатньою менша сумарна доза.

Якщо протягом 30 хвилин після прийому препарату у хворого виникло блювання, слід повторно прийняти повну дозу препарату Ларіам®. Якщо блювання виникає через 30-60 хвилин після прийому, додатково призначають половину дози.

Після лікування малярії, спричиненоїP. vivax, для усунення печінкових форм плазмодіїв показана профілактика рецидивів препаратами, що є похідними 8-амінохіноліну (наприклад, примахін).

Якщо повний курс лікування препаратом Ларіам® через 48-72 години не призводить до поліпшення стану хворого, необхідно вирішити питання про призначення іншого засобу. Якщо під час профілактики, проведеної за допомогою препарату Ларіам®, розвивається малярія, лікар має ретельно продумати, який препарат вибрати для терапії. Про призначення галофантрину див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

При тяжкій гострій малярії препарат Ларіам® можна призначати після початкового внутрішньовенного курсу терапії хініном тривалістю не менше 2-3 днів. Більшості лікарських взаємодій, що призводять до розвитку побічних реакцій, можна запобігти, якщо приймати препарат Ларіам® не раніше ніж через 12 годин після введення останньої дози хініну.

У регіонах із полірезистентними збудниками малярії може бути доцільним початкове лікування артемізиніном або його похідними, за яким слідує, при можливості, терапія препаратом Ларіам®

Самостійна невідкладна терапія

Препарат Ларіам® можна застосовувати для самостійної невідкладної допомоги, коли швидка медична допомога неможлива протягом 24 годин після виникнення симптомів. Початкова доза препарату Ларіам® для хворих з масою тіла 45 кг і більше становить 15 мг/кг (3 таблетки, 750 мг). Якщо медична допомога продовжує залишатися недоступною протягом 24 годин та відсутні тяжкі побічні реакції, то через 6-8 годин можна прийняти другу частину сумарної терапевтичної дози 500 мг (для хворих з масою тіла 45 кг і більше - 2 таблетки). Хворі з масою тіла понад 60 кг через 6-8 годин після повторного прийому повинні прийняти ще одну таблетку.

Для підтвердження або виключення можливого діагнозу хворим слід рекомендувати звертатися до лікаря навіть у тому випадку, коли після самостійного лікування вони почувають себе повністю здоровими.

Діти.

Досвід застосування препарату Ларіам® для лікування дітей віком до 3 місяців або з масою тіла менше 5 кг обмежений.

Передозування.

Симптоми

При передозуванні препарату Ларіам® можуть виникнути симптоми, зазначені в розділі «Побічні реакції», однак більш виражені.

Лікування

При необхідності проводять симптоматичні та підтримувальні заходи. Cпецифічного антидоту немає. Необхідно контролювати функцію серця (ЕКГ за можливості) та нервово-психічний статус не менше 24 годин. Надати симптоматичне та інтенсивне підтримувальне лікування, особливо при серцево-судинних розладах.

Побічні реакції.

При застосуванні препарату Ларіам® у дозах, що призначають для лікування гострої малярії, можливе виникнення побічних реакцій, які подібні до симптомів основного захворювання. Найбільш поширені побічні реакції під час профілактики мефлохіном (нудота, блювання, запаморочення), як правило, є легкого ступеня тяжкості, і вони можуть зменшуватися при тривалому застосуванні, незважаючи на зростання рівня препарату в плазмі крові.

При застосуванні з метою профілактики профіль побічних дій препарату Ларіам® характеризується домінуванням реакцій з боку психіки і нервової системи (див. розділ «Особливості застосування»).

Систематичний огляд, опублікований у 2009 році, містив результати подвійного сліпого, рандомізованого дослідження, щодо оцінювання застосування мефлохіну з метою профілактики у не-імунізованих подорожуючих і включало 976 пацієнтів (483 з них отримували мефлохін, а 493 - атоваквон-прогуаніл). З боку психіки і нервової системи, у 28,8% пацієнтів (139 з 483) спостерігалися побічні реакції, пов’язані з лікуванням мефлохіном, у порівнянні з 14% пацієнтів (69 з 493), які одержували атоваквон-прогуаніл. В інших групах не було зареєстровано серйозних побічних реакцій.

За результатами систематичного огляду були зареєстровані такі побічні явища, пов’язані із застосуванням досліджуваного препарату (середня тривалість лікування + стандартне відхилення становило 53 ± 16 днів):

Неврологічні та психічні розлади: незвичні та яскраві сновидіння, безсоння, запаморочення, або вертиго, порушення зору, тривожність, депресія, головний біль.

З боку шлунково-кишкового тракту: діарея, нудота, абдомінальний біль, виразки ротової порожнини, блювання.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: свербіж.

За результатами систематичного огляду були зареєстровані такі побічні явища, що обмежували лікування, пов’язані із застосуванням досліджуваного препарату (середня тривалість лікування + стандартне відхилення становило 53 ± 16 днів):

Неврологічні та психічні розлади: безсоння, тривожність, незвичні та яскраві сновидіння, запаморочення або вертиго, депресія, порушення зору, порушення концентрації, головний біль.

Дослідженняin vitro таin vivo продемонстрували відсутність гемолізу, пов’язаного з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.

Побічні ефекти, які спостерігалися в післяреєстраційному періоді

Побічні реакції перераховані згідно з термінологією Медичного словника нормативно-правової діяльності MedDRA за класами систем органів. Частота визначена таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000) та частота невідома (неможливо встановити на основі наявних даних).

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи: часто - тромбоцитопенія; нечасто - лейкопенія, лейкоцитоз; частота невідома - агранулоцитоз та апластична анемія.

Порушення обміну речовин, метаболізму : часто - анорексія.

Психічні розлади: дуже часто - порушення сну (безсоння, незвичні сновидіння); часто - збудження, неспокій, тривожність, депресія, агресивність, зміна настрою, панічні атаки, сплутаність свідомості, галюцинації, біполярний розлад, психотичні реакції, включаючи марення, деперсоналізацію та манію, параноя. Повідомлялося, що ці симптоми нечасто зберігалися довго після відміни мефлохіну.

Були зареєстровані окремі випадки суїцидальних думок та суїциду, спроб самогубства і поведінки, що загрожувала власній безпеці пацієнта.

З боку нервової системи: дуже часто - запаморочення, порушення рівноваги, головний біль, сонливість; часто - втрата свідомості, порушення пам’яті, чутливі і рухові нейропатії (включаючи парестезії, тремор, атаксії), судоми; нечасто - енцефалопатія.

З боку органів зору: часто - порушення зору; частота невідома - нечіткий зір, катаракта, ураження сітківки та невропатія зорового нерва, що можуть розвинутися у латентній формі протягом або після завершення лікування.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: дуже часто - вертиго; часто - зниження слуху, вестибулярні порушення, включаючи дзвін у вухах.

З боку серця: часто - тахікардія, сильне серцебиття, брадикардія, порушення серцевого ритму, екстрасистолія, інші транзиторні порушення серцевої провідності; нечасто - атріовентрикулярнаблокада.

Судинні розлади: часто - циркуляторні порушення (артеріальна гіпотензія, гіпертензія, гіперемія).

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто - диспное; дуже рідко - пневмонія, пневмоніт, можливо алергічної етіології.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто - нудота, діарея, біль у животі, блювання; часто - диспепсія.

З боку гепатобіліарної системи: частота невідома - порушення функції печінки, пов’язані із застосуванням лікарського засобу - від безсимптомного транзиторного підвищення рівня трансаміназ до печінкової недостатності, гепатит, жовтяниця.

З боку імунної системи: частота невідома - реакції гіперчутливості від порушень з боку шкіри легкого ступеня до анафілаксії.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: часто - висипання, екзантема, еритема, кропив’янка, свербіж, алопеція, гіпергідроз; нечасто - мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часто - м’язова слабкість, судоми у м’язах, міальгія, артралгія.

Лабораторні дослідження: часто - транзиторне підвищення рівня трансаміназ.

Загальні розлади: часто - набряки, біль у грудній клітці, астенія, нездужання, втомлюваність, озноб, підвищення температури.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання .

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці для захисту від вологи.

Упаковка.

По 4 таблетки у блістері; по 2 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Грензахерштрассе 124, 4070 Базель, Швейцарія

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: цилиндрические, плоские с обеих сторон таблетки от белого до почти белого цвета.

На таблетке с обеих сторон нанесены два взаимно перпендикулярных риска, делящих таблетку на четыре части. С одной стороны таблетки в трех частях гравировки ROCHE, в четвертой части – шестиугольник (гексагон).

Противомалярийные средства. Метанолхинолины. Код АТС Р01В С02.

Препарат Лариам® действует на бесполые внутриэритроцитарные формы возбудителей малярии человека: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae и Plasmodium ovale.

Препарат Лариам также эффективен в отношении возбудителей малярии, устойчивых к другим противомалярийным препаратам, например хлорохина, прогуанила, пириметамина и комбинации пириметамина с сульфонамидами. Зафиксировано наличие резистентности. f alciparum к мефлохину преимущественно в регионах Юго-Восточной Азии, где существует резистентность ко многим препаратам. В некоторых регионах наблюдалась перекрестная резистентность между мефлохином и галофантрином и мефлохином и хинином.

Всасывание

Абсолютная биодоступность мефлохина после приема внутрь не оценивалась, поскольку внутривенная форма выпуска препарата отсутствует. Биодоступность таблетированной формы составляет более 85% от таковой при приеме раствора внутрь. Употребление пищи существенно ускоряет скорость и степень всасывания, увеличивая биодоступность примерно на 40%. Максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 6-24 ч (в среднем через 17 ч) после разового приема препарата Лариам. Максимальные концентрации в плазме крови в мкг/л примерно равны принимаемой дозе в мг (например, разовый прием 1000 мг дает максимальную концентрацию около 1000 мкг/л). После приема 250 мг один раз в неделю равновесные максимальные плазменные концентрации, равные 1000-2000 мкг/л, достигаются через 7-10 недель.

Распределение

Объем распределения мефлохина у здоровых взрослых составляет около 20 л/кг, что указывает на проникновение препарата в большинство тканей. Мефлохин накапливается в эритроцитах, внутри которых находятся малярийные паразиты, в концентрациях, примерно вдвое превышающих плазменные. Связывание с белками составляет около 98%. Концентрация мефлохина в крови составляет 620 нг/мл, считается необходимой для достижения 95% профилактической эффективности.

Мефлохин проникает через плаценту. Выведение в грудное молоко минимальное (см. Применение в период беременности или кормление грудью).

Метаболизм

Два метаболита мефлохина были определены в организме человека. Основной метаболит – 2,8-бис-трифторметил-4-хинолиновая карбоксикислота, неактивный в отношении P. f alciparum. В исследовании, с участием здоровых добровольцев, основной метаболит возникал в плазме крови через 2-4 ч после разового перорального приема препарата. Максимальные концентрации метаболита в плазме крови на 50% превышают концентрацию мефлохина и достигаются через 2 недели. После этого снижение концентраций основного метаболита и мефлохина в плазме крови происходит с одинаковой скоростью. Площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) основного метаболита в 3-5 раз превышает аналогичный показатель исходного препарата. Второй метаболит, спирт, присутствующий в очень малых количествах.

Мефлохин метаболизируется цитохромом Р450 3А4 к карбоксимефлохину и гидроксимефлохину. Таким образом, ожидается, что лекарственные средства, ингибирующие или индуцирующие цитохром Р450, могут влиять на метаболизм мефлохина.

В исследованиях in vitro был изучен эффект мефлохина на активность цитохрома Р450. Значения ИК50, определенные для CYP 1А2, 2С8, 2С9, 2С19 и 3А4/5, были выше 50 мкмоль. Значения ИК50 30 ± 3 мкмоль и 38 ± 6 мкмоль были определены для CYP 2D6 и 2В6 соответственно. При максимальной концентрации мефлохина в плазме крови около 1 мкмоль (максимальная терапевтическая концентрация 420 ± 141 нг/мл [1,1 ± 0,4 мкмоль]) угнетение этих цитохромов маловероятно во время лечения препаратом Лариам®

Вывод

В многочисленных исследованиях с участием здоровых взрослых установлено, что средний период полувыведения мефлохина – 3 недели (от 2 до 4 недель). Выводится преимущественно с желчью и калом. Общий клиренс, основная часть которого приходится на печеночный, составляет примерно 30 мл/мин. У добровольцев выведение неизмененного мефлохина и его основного метаболита с мочой составляет около 9% и 4% соответственно. Остальные метаболиты в моче не обнаруживаются.

Фармакокинетика в особых случаях

Дети и больные пожилого возраста. Возраст не влияет на фармакокинетику мефлохина. Поэтому дозы для детей определяют путем экстраполяции рекомендуемой дозы для взрослых.

Фармакокинетические исследования у больных с почечной недостаточностью не проводились, поскольку почками выводится очень малое количество препарата. В каких-либо весомых количествах мефлохин и его основной метаболит с помощью гемодиализа не выводятся. Коррекция дозы для больных, находящихся на гемодиализе, не требуется, поскольку плазменные концентрации у таких больных подобны достигаемым у здоровых лиц.

Беременность не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику мефлохина.

Фармакокинетика мефлохина может изменяться при острой малярии.

Роса. Клиническое значение фармакокинетических расхождений незначительно по сравнению с иммунным статусом инфицированного пациента и чувствительностью возбудителя.

В течение длительной профилактики элиминационный период полувыведения мефлохина не меняется.

Лечение неосложненной малярии, вызванной штаммами. falciparum, устойчивыми к другим противомалярийным препаратам; vivax и малярии смешанной этиологии. Существует современная клиническая практика лечения малярии, вызванной . falciparum с применением комбинированной терапии.

Профилактика малярии рекомендуется лицам, отъезжающим в опасные в отношении малярии регионы, особенно регионы с высоким риском инфицирования штаммами. falciparum, устойчивыми к другим противомалярийным препаратам.

Неотложная терапия (самопомощь): самостоятельно принимать как неотложную терапию при подозрении на малярию, если обратиться за срочной (в течение 24 часов) медицинской помощью нет возможности или при отсутствии препарата в данной местности.

Необходимо уделять внимание официальным рекомендациям по лечению и существующей информации о резистентности возбудителей в географических регионах.

Гиперчувствительность к мефлохину, любым компонентам препарата или близким к нему препаратам (хинину, хинидину).

Острая депрессия или депрессия в недавнем прошлом, генерализованные тревожные состояния, психозы, суицидальные мысли, попытки самоубийства, поведение, угрожающее собственной безопасности пациента, шизофрения, другие тяжелые психические заболевания, судороги в анамнезе являются противопоказанием для применения препарата Лариам.

Комбинированное применение с галофантрином, назначение галофантрина после лечения мефлохином из-за возможной летальной пролонгации интервала QT. Отсутствуют данные о применении препарата Лариам после галофантрина.

Свойство зверобоя индуцировать ферменты может снижать уровни мефлохина в плазме крови, что приводит к уменьшению эффекта препарата Лариам. Поэтому одновременное применение с экстрактами зверобоя противопоказано.

Одновременное применение мефлохина с рифампицином необходимо ограничить неотложными состояниями, так как одновременное применение рифампицина и препарата Лариам приводит к снижению эффекта последнего.

Тяжелая печеночная недостаточность.

Малярийная гемоглобинурия.

Мефлохин в значительной степени метаболизируется в печени. Исследования in vitro гепатоцитов и микросом человека показали, что CYP3A4 является основной изоформой, вовлеченной в метаболизм, где основными метаболитами мефлохина являются карбоксимефлохин и гидроксимефлохин. Фракционный метаболизм мефлохина с помощью CYP3A4 приводит к многочисленным взаимодействиям с другими лекарственными средствами, влияющими на метаболизм мефлохина и метаболизм лекарств, применяемых одновременно с мефлохином. Субстраты CYP3A4 часто являются также субстратами Р-гликопротеина.

Одновременный прием препарата Лариам и других химически близких соединений (хинина, хинидина и хлорохина) может вызвать изменения ЭКГ и увеличить риск судорог (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение галофантрина вместе с препаратом Лариам для профилактики или лечения малярии или в течение 15 недель после применения его последней дозы приводит к существенному продлению интервала QTc (см. раздел «Особенности применения»). Также имеется риск удлинения интервала QTc при назначении мефлохина для профилактики или лечения малярии вместе с кетоконазолом или в течение 15 недель после применения последней дозы препарата Лариам через увеличение плазменных концентраций и периода полувыведения последнего при его одновременном применении с кетоконазолом (см. «Особенности применения» ). При терапии мефлохином клинически значимого удлинения QТc не наблюдается.

Одновременный прием других препаратов, влияющих на сердечную проводимость (антиаритмические средства, бета-блокаторы, антагонисты кальция, антигистаминные средства, в частности Н1-гистаминовые блокаторы, трициклические антидепрессанты и фенотиазины), теоретически также может играть роль в удлинении интервала. Нет данных, влияет ли одновременный прием мефлохина и указанных средств на сердечную функцию.

Препарат Лариам может снижать эффективность одновременно применяемых противосудорожных препаратов (вальпроевой кислоты, карбамазепина, фенобарбитала или фенитоина), снижая их концентрацию в плазме крови. В некоторых случаях может потребоваться корректировка дозы противосудорожных препаратов (см. раздел «Особенности применения»).

Препарат Лариам® может снижать иммуногенность пероральных живых брюшнотифозных вакцин при одновременном приеме, поэтому вакцинацию живыми ослабленными вакцинами следует завершить не менее чем за 3 дня до первого приема препарата Лариам®

В исследованиях взаимодействия у здоровых добровольцев при одновременном назначении препарата Лариам (разовая пероральная доза 500 мг) и кетоконазола (суточная доза 400 мг в течение 10 дней) наблюдалось увеличение максимального уровня мефлохина в плазме крови с 345,1 ± 43,2 нг/мл до 567,7±88,7 нг/мл. При одновременном назначении препарата Лариам (разовая пероральная доза 500 мг) и рифампицина (суточная доза 600 мг в течение 7 дней) также наблюдалось уменьшение максимального уровня мефлохина в плазме крови у здоровых добровольцев с 855,6±168 нг/мл до 695,7 56,6 нг/мл.

При одновременном назначении препарата Лариам® 250 мг ежедневно и еженедельно и ритонавира 400 мг ежедневно (в течение 6 дней) у здоровых добровольцев наблюдалось снижение концентрации ритонавира в плазме крови более чем на 30% по сравнению с лечением без препарата Лариам®. Наоборот, назначение ритонавира оказало незначительное влияние на концентрацию препарата Лариам в плазме крови.

Два феномена возможны вследствие ингибирования или индукции метаболизма ферментов цитохрома Р450 3А4. Мефлохин незначительно подавляет ферментную активность CYP2D6 и CYР2B6 (ИК50 > 30 мкмоль) in vitro, но не подавляет CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4/5 в микросомах печени. Ингибирование изоэнзима CYP3A4 может влиять на фармакокинетику или метаболизм мефлохина, что приводит к повышению концентраций мефлохина в плазме крови и росту риска побочных реакций.

Маловероятно, что угнетающий эффект терапевтических доз препарата Лариам на ферменты цитохрома Р450 имеет клиническое значение. Однако эти эффекты следует учитывать при назначении высоких доз Лариама или комбинации с мощными ингибиторами CYP450. Поэтому следует с осторожностью применять мефлохин одновременно с ингибиторами CYP3A4. Подобным образом, индукторы изоэнзимов CYP3A4 могут изменять фармакокинетику/метаболизм мефлохина, что приведет к уменьшению концентрации мефлохина в плазме крови.

Исследования in vitro показали, что мефлохин является субстратом или ингибитором Р-гликопротеина. В этой связи могут возникать взаимодействия с лекарственными средствами, являющимися субстратами или модифицирующими экспрессию данного переносчика. Клиническое значение этих взаимодействий в настоящее время неизвестно.

Другие лекарственные взаимодействия препарата Лариам неизвестны. Однако лица, отъезжающие в эндемический регион и получающие другие препараты, в частности антикоагулянты или противодиабетические средства, перед отъездом должны пройти медицинское освидетельствование.

Как и при применении большинства других лекарственных средств, реакции гиперчувствительности от кожной сыпи легкой степени тяжести к анафилаксии не могут быть прогнозированы.

Пациентов следует проинформировать о необходимости прекратить лечение и обратиться к врачу при возникновении высыпаний. Учитывая очень длительный период полувыведения мефлохина, в таком случае важно прекратить лечение как можно раньше.

Препарат Лариам® увеличивает риск судорог у больных эпилепсией. Следовательно, таким пациентам препарат можно назначать только для радикального лечения при наличии абсолютных показаний к его применению (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

У больных с нарушением функции печени выведение мефлохина может замедляться, вследствие чего повышается концентрация препарата в плазме крови, а также повышается риск побочных реакций.

Мефлохин может вызывать побочные действия со стороны психики, таких как тревожность, паранойя, депрессия, галлюцинации, психотическое поведение. Нечасто эти симптомы сохранялись длительное время после прекращения лечения мефлохином. Были зафиксированы частные случаи суицидальных мыслей и суицида, хотя связь с применением препарата не была доказана. Чтобы минимизировать возникновение этих побочных явлений, мефлохин не следует применять для профилактики пациентам с острой депрессией, депрессией в анамнезе или пациентам с генерализованными тревожными расстройствами, психозом, шизофренией, другими тяжелыми психическими заболеваниями.

При применении мефлохина с целью химиопрофилактики профиль безопасности препарата Лариам характеризуется преобладанием нейропсихических побочных реакций. При развитии тревожности, депрессии, беспокойства или нарушении сознания, которые могут быть продромальными симптомами развития более серьезного явления, при профилактическом применении препарата Лариам, его необходимо отменить и назначить альтернативное профилактическое средство. В связи с длительным периодом полувыведения мефлохина побочные реакции могут возникать или сохраняться даже в течение нескольких недель после прекращения применения препарата. У небольшого количества пациентов некоторые нейропсихические побочные явления (например депрессия, головокружение или вертиго и потеря равновесия) могут наблюдаться в течение нескольких месяцев или дольше после прекращения применения препарата.

Глазные заболевания, включая оптическую нейропатию и нарушения сетчатки, могут возникать при лечении мефлохином. Любому пациенту с нарушением зрения следует обратиться к врачу-куратору, поскольку некоторые факторы могут потребовать прекращения лечения препаратом Лариам

Приходили сообщения о случаях сенсорной и моторной нейропатии. Чтобы избежать необратимых последствий, следует прекратить лечение препаратом Лариам®, если симптомы нейропатии возникают в виде жгучей боли, дизестезии, гипестезии и/или мышечной слабости, с целью предотвращения необратимых повреждений.

Опыт применения препарата Лариам® младенцам старше 3 месяцев или с массой тела менее 5 кг ограничен.

Из-за риска продления интервала QTc, потенциально угрожающего жизни, вместе с препаратом Лариам для профилактики или лечения малярии или в течение 15 недель после применения его последней дозы нельзя назначать галофантрин (см. «Фармакокинетика. Выведение»). Также существует риск удлинения интервала QTc при назначении мефлохина для профилактики или лечения малярии вместе с кетоконазолом или в течение 15 недель после применения последней дозы мефлохина из-за увеличения плазменных концентраций и периода полувыведения последнего при его одновременном применении с кетоконазолом (см. разделы «Фармаконе». "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Известно о существовании резистентности P . f alciparum в противомалярийных средствах в зависимости от географического региона, следовательно, препарат выбора для профилактики малярии может отличаться в зависимости от географического региона. Зафиксировано наличие резистентности. f alciparum к мефлохину преимущественно в регионах Юго-Восточной Азии, где существует резистентность ко многим препаратам. В некоторых регионах наблюдалась перекрестная резистентность между мефлохином и галофантрином и мефлохином и хинином.

О вариантах географической резистентности необходимо консультироваться с компетентными национальными экспертными центрами.

Во время лечения препаратом Лариам зафиксированы случаи агранулоцитоза и апластической анемии (см. «Побочные реакции»).

Утилизация неиспользованного и с просроченным сроком годности: поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации нужно употреблять так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

В период лечения лицам, испытывающим головокружение, потерю равновесия или другие расстройства со стороны центральной или периферической нервной системы, следует быть особенно осторожными при управлении автотранспортом, пилотировании самолетов, работе с механизмами, дайвинге и другой деятельности, требующей повышенной концентрации внимания и быстрой психомоторной реакции

В редких случаях головокружение или вертиго и потеря равновесия могут наблюдаться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Беременность

При назначении мефлохина в дозах, в 5-20 раз превышающих терапевтические дозы для человека, препарат оказывал тератогенное действие у мышей и крыс и эмбриотоксическое действие у кроликов. Однако опыт клинического применения препарата Лариам не выявил никаких эмбриотоксических или тератогенных эффектов, хотя контролируемые клинические исследования отсутствуют. Поэтому препарат Лариам назначают в течение беременности только при абсолютной необходимости. Женщинам репродуктивного возраста следует назначать лечение только при применении надежных методов контрацепции в течение всего времени профилактики малярии препаратом Лариам и в течение 3 месяцев после приема последней дозы. Однако при возникновении беременности на фоне химиопрофилактики малярии препаратом Лариам показаний к ее прерыванию нет.

Кормление грудью

Мефлохин проникает в грудное молоко в небольшом количестве. Поскольку его эффекты в таком случае неизвестны, женщины не должны кормить грудью во время применения препарата Лариам.

Внутренне, таблетки следует глотать целиком, после приема пищи, запивая большим количеством воды (не менее 200 мл). Мефлохин имеет горький и слегка жгучий вкус. Для детей или лиц, которые не могут проглотить целую таблетку, ее можно измельчить и растворить в небольшом количестве воды, молока или другого напитка. Предварительно таблетки не следует извлекать из блистера и держать определенное время без блистера, поскольку они чувствительны к влаге.

Профилактика

Рекомендуемая профилактическая доза препарата Лариам составляет около 5 мг/кг/неделю. Взрослым и детям с массой тела более 45 кг – 5 мг/кг (250 мг, 1 таблетка препарата Лариам®) 1 раз в неделю. Взрослым и детям с массой тела 30-45 кг назначают ¾ таблетки 1 раз в неделю, 20-30 кг – ½ таблетки, 10-20 кг – ¼ таблетки, 5-10 кг – 1/8 таблетки (примерный расчет – 5 мг/ кг). Точную дозу для детей с массой тела менее 10 кг рекомендуется готовить и назначать только врачом в условиях медицинского учреждения.

Еженедельные дозы препарата Лариам следует принимать регулярно и всегда в тот же день недели, преимущественно после еды. Первый раз препарат следует принять не менее чем за неделю до прибытия в эндемический по малярии регион.

Опыт применения препарата Лариам новорожденным в возрасте до 3 месяцев или с массой тела менее 5 кг ограничен. В таких случаях дозу для детей определяют путем экстраполяции рекомендуемой дозы для взрослых (см. раздел Фармакокинетика).

Дозировка в особых случаях

В случае, когда путешествие в регионы с высоким риском инфекции не было известно заранее и профилактика за неделю до путешествия в эндемические зоны невозможна, необходимо назначить ударную дозу препарата. В таких случаях доза препарата составляет 1 еженедельную дозу в сутки 3 дня подряд, а затем – по 1 обычной дозе в неделю.

Применение ударной дозы может быть связано с усилением побочных эффектов.

Если пациент принимает препарат Лариам® впервые или принимает другие лекарственные средства, желательно начинать профилактику за 3 недели до отъезда, чтобы убедиться в удовлетворительной переносимости принимаемых препаратов и сделать возможным применение альтернативных средств при необходимости (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

Чтобы уменьшить риск заболевания малярией после выезда из эндемического региона, профилактику продолжают в течение 4 недель для поддержания терапевтически эффективных уровней препарата в плазме крови.

При недостаточности профилактики препаратом Лариам врач должен взвесить целесообразность применения антималярийных средств для лечения. Относительно применения галофантрина см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Лечение

Рекомендуемая суммарная терапевтическая доза мефлохина составляет 20-25 мг/кг.

* - Распределение суммарной терапевтической дозы на 2-3 приема с интервалом 6-8 часов может уменьшить частоту и степень тяжести побочных реакций.

Опыт применения препарата Лариам® младенцам старше 3 месяцев или с массой тела менее 5 кг ограничен.

Опыта применения суммарных доз превышающих 6 таблеток пациентами с очень большой избыточной массой тела нет.

Дозировка в особых случаях

Для лиц с пониженным иммунитетом, например для жителей эндемичных по поводу малярии регионов, может оказаться достаточной меньшая суммарная доза.

Если в течение 30 минут после приема препарата у больного возникла рвота, следует повторно принять полную дозу Лариама. Если рвота появляется через 30-60 минут после приема, дополнительно назначают половину дозы.

После лечения малярии, вызванной. vivax, для устранения печеночных форм плазмодиев показана профилактика рецидивов препаратами, производными 8-аминохинолина (например, примахин).

Если полный курс лечения препаратом Лариам через 48-72 часа не приводит к улучшению состояния больного, необходимо решить вопрос о назначении другого средства. Если во время профилактики, проведенной с помощью препарата Лариам, развивается малярия, врач должен тщательно продумать, какой препарат выбрать для терапии. О назначении галофантрина см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

При тяжелой острой малярии препарат Лариам можно назначать после начального внутривенного курса терапии хинином продолжительностью не менее 2-3 дней. Большинство лекарственных взаимодействий, приводящих к развитию побочных реакций, можно предотвратить, если принимать препарат Лариам не ранее чем через 12 часов после введения последней дозы хинина.

В регионах с полирезистентными возбудителями малярии может быть целесообразно начальное лечение артемизинином или его производными, за которым следует, при возможности, терапия препаратом Лариам®

Самостоятельная неотложная терапия

Препарат Лариам можно применять для самостоятельной неотложной помощи, когда скорая медицинская помощь невозможна в течение 24 часов после возникновения симптомов. Начальная доза препарата Лариам для больных с массой тела 45 кг и более составляет 15 мг/кг (3 таблетки, 750 мг). Если медицинская помощь продолжает оставаться недоступной в течение 24 часов и отсутствуют тяжелые побочные реакции, через 6-8 часов можно принять вторую часть суммарной терапевтической дозы 500 мг (для больных с массой тела 45 кг и более - 2 таблетки). Больные с массой тела более 60 кг через 6-8 часов после повторного приема должны принять еще одну таблетку.

Для подтверждения или исключения возможного диагноза больным следует рекомендовать обращаться к врачу даже в том случае, когда после самостоятельного лечения они чувствуют себя здоровыми.

Опыт применения препарата Лариам для лечения детей в возрасте до 3 месяцев или с массой тела менее 5 кг ограничен.

Симптомы

При передозировке препарата Лариам могут возникнуть симптомы, указанные в разделе «Побочные реакции», однако более выраженные.

Лечение

При необходимости проводят симптоматические и поддерживающие мероприятия. Специфического антидота нет. Необходимо контролировать функцию сердца (ЭКГ по возможности) и нервно-психический статус не менее 24 часов. Оказать симптоматическое и интенсивное поддерживающее лечение, особенно при сердечно-сосудистых расстройствах.

При применении препарата Лариам в дозах, назначающих для лечения острой малярии, возможно возникновение побочных реакций, сходных с симптомами основного заболевания. Наиболее распространенные побочные реакции при профилактике мефлохином (тошнота, рвота, головокружение), как правило, являются легкой степенью тяжести, и они могут уменьшаться при длительном применении, несмотря на рост уровня препарата в плазме крови.

При применении для профилактики профиль побочных действий препарата Лариам® характеризуется доминированием реакций со стороны психики и нервной системы (см. раздел «Особенности применения»).

Систематический осмотр, опубликованный в 2009 году, содержал результаты двойного слепого, рандомизированного исследования по оценке применения мефлохина с целью профилактики у не-иммунизированных путешественников и включало 976 пациентов (483 из них получали мефлохин, а 493 - атоваквон-прогуанил). Со стороны психики и нервной системы, у 28,8% пациентов (139 из 483) наблюдались побочные реакции, связанные с лечением мефлохином, по сравнению с 14% пациентов (69 из 493), получавших атоваквон-прогуанил. В других группах не было зарегистрировано серьезных побочных реакций.

По результатам систематического осмотра были зарегистрированы следующие побочные явления, связанные с применением исследуемого препарата (средняя продолжительность лечения + стандартное отклонение составило 53±16 дней):

Неврологические и психические расстройства: необычные и яркие сновидения, бессонница, головокружение или вертиго, нарушение зрения, тревожность, депрессия, головная боль.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота, абдоминальная боль, язвы полости рта, рвота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд.

По результатам систематического осмотра были зарегистрированы такие побочные явления, что ограничивали лечение, связанные с применением исследуемого препарата (средняя продолжительность лечения + стандартное отклонение составило 53±16 дней):

Неврологические и психические расстройства: бессонница, тревожность, необычные и яркие сновидения, головокружение или вертиго, депрессия, нарушение зрения, нарушение концентрации, головные боли.

Исследования in vitro и in vivo продемонстрировали отсутствие гемолиза, связанного с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в послерегистрационном периоде

Побочные реакции перечислены согласно терминологии Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности MedDRA по классам систем органов. Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 к <1/10), нечасто (≥ 1/1000 к < 1/100), редко (≥ 1/10000 к < 1/ 1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (невозможно установить на основе имеющихся данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто - тромбоцитопения; нечасто – лейкопения, лейкоцитоз; частота неизвестна – агранулоцитоз и апластическая анемия.

Нарушения обмена веществ, метаболизма: часто – анорексия.

Психические расстройства: очень часто – нарушение сна (бессонница, необычные сновидения); часто – возбуждение, беспокойство, тревожность, депрессия, агрессивность, изменение настроения, панические атаки, спутанность сознания, галлюцинации, биполярное расстройство, психотические реакции, включая бред, деперсонализацию и манию, паранойя. Сообщалось, что эти симптомы редко сохранялись долго после отмены мефлохина.

Были зарегистрированы частные случаи суицидальных мыслей и суицида, попыток самоубийства и поведения, что угрожало собственной безопасности пациента.

Со стороны нервной системы: очень часто – головокружение, нарушение равновесия, головная боль, сонливость; часто – потеря сознания, нарушение памяти, чувствительные и двигательные нейропатии (включая парестезии, тремор, атаксии), судороги; нечасто – энцефалопатия.

Со стороны органов зрения: часто – нарушение зрения; частота неизвестна – нечеткое зрение, катаракта, поражение сетчатки и невропатия зрительного нерва, которые могут развиться в латентной форме в течение или после завершения лечения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: очень часто – вертиго; часто – снижение слуха, вестибулярные нарушения, включая звон в ушах.

Со стороны сердца: часто – тахикардия, сильное сердцебиение, брадикардия, нарушение сердечного ритма, экстрасистолия, другие транзиторные нарушения сердечной проводимости; нечасто – атриовентрикулярная блокада.

Сосудистые расстройства: часто – циркуляторные нарушения (артериальная гипотензия, гипертензия, гиперемия).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – диспноэ; очень редко – пневмония, пневмонит, возможно аллергической этиологии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, диарея, боль в животе, рвота; часто – диспепсия.

Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна – нарушения функции печени, связанные с применением лекарственного средства – от бессимптомного транзиторного повышения уровня трансаминаз до печеночной недостаточности, гепатит, желтуха.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна – реакции гиперчувствительности от нарушений со стороны кожи легкой степени к анафилаксии.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – сыпь, экзантема, эритема, крапивница, зуд, алопеция, гипергидроз; нечасто – мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто – мышечная слабость, судороги в мышцах, миальгия, артралгия.

Лабораторные исследования: часто – транзиторное повышение уровня трансаминаз.

Общие расстройства: часто – отеки, боль в грудной клетке, астения, недомогание, утомляемость, озноб, повышение температуры.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 30°С в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

По 4 таблетки в блистере; по 2 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.

Грензахерштрассе 124, 4070 Базель, Швейцария.