Левітра ОДТ таблетки по 10 мг, 4 шт.

діюча речовина: vardenafil;

1 таблетка містить варденафілу 10 мг (що відповідає 11,85 мг варденафілу гідрохлориду тригідрату);

допоміжні речовини: аспартам (Е 951), ароматизатор м’ятний, магнію стеарат, кросповідон, маніт (Е 421), кремнію діоксид колоїдний водний, сорбіт (Е 420).

Таблетки, що диспергуються.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки білого кольору.

Засоби, що застосовуються в урології. Засоби, що застосовуються при еректильній дисфункції. Код АТХ G04B E09. 

Варденафіл – пероральний лікарський засіб, що застосовується для поліпшення еректильної функції у чоловіків, які мають порушення ерекції. У природних обставинах, тобто під час статевої стимуляції, препарат відновлює порушену еректильну функцію шляхом збільшення припливу крові до статевого члена.

Ерекція статевого члена – гемодинамічний процес. Під час статевої стимуляції відбувається виділення оксиду азоту (NO), який активує фермент гуанілатциклазу, що спричиняє підвищення вмісту циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) кавернозних тіл. Унаслідок цього відбувається розслаблення гладких м’язів, що сприяє збільшенню притоку крові до статевого члена. Рівень цГМФ регулюється швидкістю синтезу за допомогою гуанілатциклази та швидкістю розщеплення за допомогою цГМФ гідролізуючих фосфодіестераз (ФДЕ).

Варденафіл – потужний селективний інгібітор цГМФ специфічної фосфодіестерази 5 типу (ФДЕ-5), що є найважливішою ФДЕ у кавернозному тілі людини. Варденафіл активно посилює вплив ендогенного оксиду азоту у кавернозному тілі шляхом пригнічення ФДЕ-5. При вивільненні оксиду азоту у відповідь на статеву стимуляцію інгібування ФДЕ-5 під впливом варденафілу призводить до підвищення рівня цГМФ у кавернозному тілі. Тому для досягнення бажаного терапевтичного ефекту при застосуванні варденафілу необхідна статева стимуляція.

Дослідження in vitro показали, що вплив варденафілу є більш вираженим щодо ФДЕ-5, ніж щодо інших відомих фосфодіестераз (> 15 разів відносно ФДЕ-6, > 130 разів відносно ФДЕ-1, > 300 разів відносно ФДЕ-11, і > 1000 разів відносно ФДЕ-2, -3, -4, -7, -8, -9 і -10).

При проведенні пенільної плетизмографії «Rigiscan» застосування 20 мг варденафілу у деяких чоловіків спричиняло ерекцію, достатню для пенетрації (≥ 60% ригідності за даними «Rigiscan»), уже через 15 хвилин після прийому варденафілу. Загальна відповідь у пацієнтів на терапію варденафілом виявилася статистично значущою порівняно з плацебо через 25 хвилин після прийому препарату.

Варденафіл спричиняє легке транзиторне зниження артеріального тиску, що в більшості випадків не має клінічного значення. Середнє максимальне зниження систолічного артеріального тиску в положенні лежачи на спині після прийому варденафілу у дозі 20 мг становило 6,9 мм. рт. ст., у дозі 40 мг – 4,3 мм. рт. ст. порівняно з плацебо. Подібні ефекти пов’язані із судинорозширювальною дією інгібіторів ФДЕ-5 і, можливо, зумовлені підвищенням рівня цГМФ у клітинах гладких м’язів судин. Пероральний прийом варденафілу у дозі до 40 мг як однократно, так і при багаторазовому застосуванні не спричиняє клінічно значущих змін показників ЕКГ у здорових добровольців чоловічої статі.

У ході подвійного сліпого рандомізованого перехресного дослідження разового прийому препарату з участю 59 здорових чоловіків проводилися порівняння впливу на інтервал QT, що його проявляють варденафіл (10 мг та 80 мг), силденафіл (50 мг та 400 мг) і плацебо. Моксифлоксацин (400 мг) було включено у дослідження як препарат активного внутрішнього контролю. Визначення впливу на інтервал QT проводили через 1 годину після прийому препарату (середнє t_max варденафілу). Основна мета цього дослідження полягала у виключенні можливості подовження інтервалу QT_с більше 10 мс (тобто у демонстрації відсутності впливу), порівняно з плацебо, при одноразовому пероральному застосуванні варденафілу у дозі 80 мг, виходячи з показників від початкового рівня до показника, визначеного через 1 годину після прийому, та розрахованих за формулою Фредеріка (QT_cF = QT/RR1/3). Для варденафілу продемонстровано подовження QT_c(F) на 8 мс (90% ДІ: 6–9) та 10 мс (90% ДІ: 4–7) на тлі прийому доз 10 мг і 80 мг (порівняно з плацебо) та збільшення QT_cі на 4 мс (90% ДІ: 3–6) і 6 мс (90% ДІ: 4–7) на тлі прийому доз 10 мг і 80 мг (порівняно з плацебо) через 1 годину після прийому препарату. Що стосується показника t_max, за межі прийнятого у дослідженні ліміту виходили тільки середні зміни QT_cF при прийомі варденафілу у дозі 80 мг (середнє значення 10 мс, 90% ДІ: 8–11). При застосуванні формули індивідуального коригування жоден з отриманих показників не виходив за встановлені межі.

В окремому постмаркетинговому дослідженні з участю 44 здорових добровольців варденафіл 10 мг або силденафіл 50 мг застосовували одноразово одночасно з гатифлоксацином 400 мг – лікарським засобом із порівняним впливом на інтервал QT. Обидва препарати, варденафіл і силденафіл, спричиняли подовження QT_c(F) на 4 мс (варденафіл) та 5 мс (силденафіл) порівняно із застосуванням кожного з препаратів окремо. Фактичний клінічний вплив цих змін інтервалу QT невідомий.

Додаткова інформація щодо клінічних досліджень із застосуванням препарату Левітра® OДT, 10 мг, таблеток, що диспергуються

Ефективність та безпека застосування препарату Левітра® OДT, 10 мг, таблеток, що диспергуються, були окремо показані у двох дослідженнях за участю широкого спектра пацієнтів, зокрема 701 рандомізованого пацієнта з еректильною дисфункцією, які отримували препарат максимум протягом 12 тижнів. До попередньо встановлених підгруп увійшли: пацієнти літнього віку (51%), хворі з цукровим діабетом в анамнезі (29%), пацієнти з дисліпідемією (39%) та пацієнти з артеріальною гіпертензію (40%).

За результатами аналізу узагальнених даних двох досліджень препарату Левітра® OДT, 10 мг, таблеток, що диспергуються, показники домену еректильної функції міжнародного індексу еректильної функції (IIEF-EF) були значно вищими для препарату Левітра® OДT, 10 мг, таблеток, що диспергуються, ніж для плацебо.

За результатами аналізу узагальнених даних двох досліджень препарату Левітра® OДT, 10 мг,

71% загальної кількості сексуальних спроб характеризувалися успішною пенетрацією, на відміну від 44%, відзначених у плацебо-групі. Ці результати також визначалися і в підгрупах, де успішна пенетрація становила, зокрема, у осіб літнього віку – 65%, у хворих із цукровим діабетом в анамнезі – 63%, в осіб з дисліпідемією в анамнезі – 66% та у пацієнтів з артеріальною гіпертензією – 70%.

Майже 63% з усіх зареєстрованих сексуальних спроб були успішними стосовно підтримання ерекції при застосуванні препарату Левітра® OДT, 10 мг, тоді як при застосуванні плацебо цей показник становив близько 26%. У попередньо визначених підгрупах 57% (пацієнти літнього віку), 56% (пацієнти з цукровим діабетом в анамнезі), 59% (пацієнти з дисліпідемією в анамнезі) та 60% (пацієнти з артеріальною гіпертензією в анамнезі) з усіх зареєстрованих сексуальних спроб із застосуванням препарату Левітра® OДT, 10 мг, виявилися успішними стосовно підтримання ерекції.

Додаткова інформація стосовно клінічних досліджень

У ході клінічних досліджень варденафіл призначали більш ніж 17000 чоловіків з еректильною дисфункцією (ЕД) віком 18–89 років, багато з яких також мали численні супутні захворювання. Понад 2500 пацієнтів лікувалися варденафілом протягом 6 місяців або довше, з яких 900 осіб отримували варденафіл упродовж 1 року або більше.

У ході клінічних досліджень були представлені такі групи пацієнтів: хворі літнього віку (22%), пацієнти з артеріальною гіпертензією (35%), хворі на цукровий діабет (29%), пацієнти з ішемічною хворобою серця (ІХС) та іншими серцево-судинними захворюваннями (7%), з хронічними захворюваннями легень (5%), з гіперліпідемією (22%), хворі з депресією (5%) та пацієнти після радикальної простатектомії (9%). Не були належним чином представлені у клінічних дослідженнях хворі літнього віку (> 75 років, 2,4%) та пацієнти зі встановленими серцево-судинними захворюваннями (див. розділ «Протипоказання»). Не проводили клінічних досліджень з участю пацієнтів із хворобами центральної нервової системи (ЦНС) (окрім ураження спинного мозку); пацієнтів із тяжкою нирковою чи печінковою недостатністю; хворих, які перенесли оперативні втручання на органах таза (окрім простатектомії зі збереженням чутливості нервових закінчень), пацієнтів із травмами; хворих, які пройшли променеву терапію, та осіб зі зниженням статевого потягу або анатомічними вадами розвитку статевого члена.

У ході базових досліджень на тлі застосування терапії варденафілом (таблетки, вкриті оболонкою) спостерігали поліпшення еректильної функції порівняно з плацебо. У невеликої кількості пацієнтів, які намагалися здійснити статевий акт через 4–5 годин після прийому препарату, частота успішних пенетрацій та підтримання ерекції були також вищими, ніж відзначено для плацебо.

У дослідженнях з використанням фіксованої дози (таблетки, вкриті оболонкою) у широкій популяції чоловіків з ЕД протягом 3 місяців у 68% (5 мг), 76% (10 мг) та 80% (20 мг) пацієнтів спостерігали успішні пенетрації (SEP 2), на відміну від 49% в групі, яка отримувала плацебо. Здатність підтримувати ерекцію (SEP 3) у цій широкій популяції пацієнтів з ЕД становила 53% (5 мг), 63% (10 мг) і 65% (20 мг) порівняно з 29% для групи плацебо.

За результатами аналізу узагальнених даних основних досліджень ефективності препарату успішні пенетрації на тлі застосування варденафілу відзначені: у пацієнтів з психогенною ЕД (77–87%), зі змішаною ЕД (69–89%), органічною ЕД (64–75%), в осіб літнього віку (52–75%), у пацієнтів з ІХС (70–73%), гіперліпідемією (62–73%), хронічними захворюваннями легень (74–78%), депресією (59–69%) та у хворих, які одночасно приймають антигіпертензивні лікарські засоби (62–73%).

У ході клінічного дослідження у пацієнтів з цукровим діабетом на тлі застосування варденафілу у дозах 10 мг і 20 мг спостерігалося суттєве поліпшення показників домену еректильної функції, збільшення здатності досягати та підтримувати ерекцію протягом часу, достатнього для успішного здійснення статевого акту, та ригідності статевого члена, на відміну від пацієнтів, які отримували плацебо. Частота об’єктивної відповіді щодо здатності досягати та підтримувати ерекцію у пацієнтів, які пройшли 3-місячний курс лікування, становила відповідно 61% і 49% для дози 10 мг і 64% та 54% для дози 20 мг варденафілу порівняно з 36% і 23% при застосуванні плацебо.

У ході клінічного дослідження у пацієнтів після простатектомії на тлі застосування варденафілу у дозах 10 мг і 20 мг спостерігалося суттєве поліпшення показників домену еректильної функції, збільшення здатності досягати та підтримувати ерекцію протягом часу, достатнього для успішного здійснення статевого акту, та ригідності статевого члена, на відміну від пацієнтів, які отримували плацебо. Частота об’єктивної відповіді щодо здатності досягати та підтримувати ерекцію у пацієнтів, які пройшли 3-місячний курс лікування, становила відповідно 47% і 37% для дози 10 мг і 48% та 34% для дози 20 мг варденафілу порівняно з 22% і 10% при застосуванні плацебо.

У ході клінічного дослідження із застосуванням змінюваної дози у пацієнтів з травматичним ушкодженням спинного мозку варденафіл показав суттєве покращення показників домену еректильної функції, здатності досягати та підтримувати ерекцію протягом часу, достатнього для успішного здійснення статевого контакту, та ригідності статевого члена, на відміну від плацебо. Кількість пацієнтів, у яких спостерігалося повернення до нормальних показників міжнародного індексу еректильної функції (IIEF) ≥ 26, становила 53% для варденафілу і 9% для плацебо. Рівень відповіді стосовно можливості досягти та підтримувати ерекцію у пацієнтів, які пройшли 3-місячний курс терапії, становив 76% і 59% для варденафілу і 41% та 22% для плацебо і був клінічно значущим та статистично достовірним (p < 0,001).

У ході довготривалих досліджень відзначено збереження безпеки та ефективності застосування варденафілу.

Доклінічні дані з безпеки

Доклінічні дані не вказують на особливий ризик для людини на підставі стандартних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності при застосуванні повторних доз, генотоксичності, канцерогенності і репродуктивної токсичності.

Діти

Європейська медична агенція відклала зобов’язання стосовно подання результатів досліджень в усіх підгрупах представників дитячої популяції при лікуванні еректильної дисфункції. Для ознайомлення з інформацією про застосування препарату дітям див. розділ «Діти».

Дослідження біоеквівалентності показали, що таблетки Левітра® ОДТ по 10 мг не є біоеквівалентними препарату Левітра, таблеткам, вкритим оболонкою, по 10 мг, тому таблетки, що диспергуються, не слід застосовувати як еквівалент таблеткам, вкритим оболонкою.

Всмоктування

Варденафіл, що входить до складу препарату Левітра, таблеток, вкритих оболонкою, швидко всмоктується після застосування всередину з досягненням максимальної концентрації у плазмі крові у деяких чоловіків вже через 15 хвилин. Однак у 90 % випадків максимальна концентрація у плазмі крові досягається через 30–120 хвилин (у середньому через 60 хвилин) після перорального прийому натще. Середня абсолютна пероральна біодоступність становить приблизно 15 %.

Після перорального прийому варденафілу AUC та C_max збільшуються майже дозопропорційно відповідно до рівня рекомендованої дози (5–20 мг).

При прийомі препарату Левітра, таблеток, вкритих оболонкою, разом з дуже жирною їжею

(57 % жирів) швидкість всмоктування знижується, період досягнення максимальної концентрації (t_max) збільшується до 60 хвилин, максимальна концентрація у плазмі крові (C_max) знижується на 20 %. При прийомі варденафілу з їжею, яка містить 30 % жирів, фармакокінетичні параметри (C_max, t_max та AUC) препарату не змінюються порівняно з показниками при прийомі натще.

Варденафіл швидко всмоктується після прийому препарату Левітра® ОДТ без води. Середній час досягнення C_max коливається у діапазоні від 45 до 90 хвилин і є подібним або дещо меншим (на 8–45 хвилин), ніж при застосуванні таблеток, вкритих оболонкою. Середній показник AUC варденафілу на тлі застосування варденафілу у формі таблеток, що диспергуються, у дозі 10 мг збільшується на 21–29 % (пацієнти з ЕД середнього віку та пацієнти літнього віку) і 44 % (пацієнти молодого віку), порівняно з показниками для таблеток, вкритих оболонкою, що є наслідком місцевої оральної абсорбції незначної кількості препарату у ротовій порожнині. Узгодженої різниці середніх показників C_max між таблетками, що диспергуються, та таблетками, вкритими оболонкою, немає.

У пацієнтів, які приймають препарат Левітра® ОДТ з дуже жирною їжею, не відзначено жодного впливу на AUC та t_max варденафілу, тоді як при застосуванні препарату разом з будь-якою їжею спостерігали зниження С_max на 35 %. З огляду на ці дані препарат Левітра® ОДТ можна приймати незалежно від вживання їжі.

При застосуванні препарату Левітра® ОДТ разом з водою відбувається зниження AUC на 29 %, показник С_max залишається без змін, а середній показник t_max скорочується на 60 хвилин порівняно з прийомом без води. Таблетки Левітра® ОДТ, 10 мг, слід приймати, не запиваючи рідиною.

Розподіл

Середній стійкий об’єм розподілу (V_ss) варденафілу – 208 л, що відображає розподіл у тканинах. Варденафіл та його основний циркулюючий метаболіт (М1) мають високу спорідненість з білками плазми крові, близько 95 % для основної субстанції або М1. Цей зв’язок з білками не залежить від загальної концентрації варденафілу. Зважаючи на результати вимірювань варденафілу у спермі здорових добровольців через 90 хвилин після прийому препарату, не більше 0,00012 % призначеної дози може бути визначено у спермі пацієнта.

Біотрансформація

Варденафіл, що входить до складу препарату Левітра, таблеток, вкритих оболонкою, метаболізується головним чином печінковими ферментами ізоформи 3А4 цитохрому Р450 та частково – ізоформами CYP3А5 та CYP2С9.

М1 (головний циркулюючий метаболіт варденафілу у людини) утворюється в результаті дезетилювання варденафілу та підлягає подальшому перетворенню з періодом напіввиведення з плазми крові близько 4 годин. Певна частина М1 знаходиться в системному кровотоку у формі глюкуроніду. Метаболіт М1 виявляє профіль селективності до фосфодіестерази, подібний до наявного у варденафілу. Його активність in vitro відносно ФДЕ-5 становить близько 28 % порівняно з варденафілом, тобто ефективна частка – 7 %.

Середній кінцевий період напіввиведення варденафілу у пацієнтів, які отримують таблетки, що диспергуються, Левітра® ОДТ, 10 мг, знаходиться у діапазоні від 4 до 6 годин. Період напівелімінації метаболіту М1 становить 3–5 годин подібно до початкової субстанції препарату.

Виведення

Загальний кліренс препарату становить 56 л/год з кінцевим періодом напіввиведення близько
4–5 годин. Після прийому всередину варденафіл виводиться у вигляді метаболітів, переважно з калом (91–95 % введеної дози), меншою мірою – із сечею (2–6 % дози).

Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів.

Пацієнти літнього віку.

У здорових чоловіків віком від 65 років при порівнянні з особами молодшого віку (18–45 років) відзначалося зниження печінкового кліренсу варденафілу. У середньому чоловіки віком від 65 років, які приймали препарат Левітра, таблетки, вкриті оболонкою, мали на 52 % і 34 % вищі показники AUC та С_max відповідно, ніж особи молодшого віку (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

AUC та C_max варденафілу у пацієнтів літнього віку від 65 років, які приймали препарат Левітра® ОДТ, збільшувалися з 31 % до 39 % та з 16 % до 21 % відповідно порівняно з пацієнтами віком до 45 років. Як у пацієнтів віком до 45 років, так і у пацієнтів віком від 65 років, які приймали препарат Левітра® ОДТ у дозі 10 мг 1 раз на добу протягом 10 днів, не відзначалося кумуляції варденафілу у плазмі крові.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

У пацієнтів з порушенням функції нирок легкого та середнього (кліренс креатиніну
30–80 мл/хв) ступеня фармакокінетика варденафілу була подібною до фармакокінетики у контрольній групі пацієнтів з нормальною функцією нирок.

У пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) середнє значення AUC збільшувалося на 21 %, а середня С_max зменшувалася на 23 % порівняно з такими у здорових добровольців. Не було виявлено статистично достовірної кореляції між кліренсом креатиніну та концентраціями варденафілу у плазмі крові (AUC i C_max) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів, які перебувають на діалізі, фармакокінетику варденафілу не вивчали (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з печінковою недостатністю.

У пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня (класи А і В за класифікацією Чайлда – П’ю) кліренс варденафілу був зменшений залежно від ступеня печінкової недостатності.

У пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня (клас А за класифікацією Чайлда – П’ю) середні значення AUC i C_max варденафілу збільшувалися (AUC на 17 % та С_max на 22 %) порівняно з такими у здорових добровольців.

У пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за класифікацією Чайлда – П’ю) середні значення AUC та С_max варденафілу збільшилися на 160 % та 133 % відповідно порівняно зі здоровими добровольцями (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня (клас С за класифікацією Чайлда – П’ю) фармакокінетику варденафілу не вивчали (див. розділ «Протипоказання»).

Додаткова інформація

Дані in vitro свідчать про те, що не можна виключати впливу варденафілу на субстрати Р-глікопротеїну, що є більш чутливими порівняно з дигоксином. Дабігатрану етексилат є прикладом високочутливих субстратів кишкового Р-глікопротеїну.

Лікування еректильної дисфункції у дорослих чоловіків. Еректильна дисфункція – це неспроможність досягти або підтримувати ерекцію, необхідну для здійснення статевого акту.

• Індивідуальна підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого з допоміжних компонентів препарату;
• одночасне застосування варденафілу з нітратами або донаторами оксиду азоту (наприклад амілнітритом) у будь-якій формі (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинаміка»);
• втрата зору на одне око внаслідок передньої неартеріїтної ішемічної невропатії зорового нерва (NAION) у пацієнта незалежно від того, чи є вона наслідком попереднього впливу інгібітора фосфодіестерази 5 типу (ФДЕ-5) (див. розділ «Особливості застосування»);
• через відсутність відомостей щодо безпеки застосування варденафілу для зазначених нижче груп пацієнтів до появи більш детальної інформації з цього приводу не призначати препарат: хворим із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за класифікацією Чайлда – П’ю), пацієнтам із захворюванням нирок у термінальній стадії (коли необхідний гемодіаліз), пацієнтам з артеріальною гіпотензією (артеріальний тиск менше 90/50 мм рт.ст.), пацієнтам після перенесеного інсульту або інфаркту міокарда (протягом останніх 6 місяців), хворим з нестабільною стенокардією, а також пацієнтам зі спадковими дегенеративними захворюваннями сітківки ока (наприклад, пігментний ретиніт);
• одночасне застосування варденафілу з потужними інгібіторами CYP3A4 (кетоконазол та ітраконазол (пероральні форми)) протипоказане чоловікам віком від 75 років;
• одночасне застосування варденафілу з інгібіторами ВІЛ-протеаз, такими як індинавір і ритонавір, оскільки вони є потужними інгібіторами СYР3А4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
• одночасне застосування інгібіторів ФДЕ-5, включаючи варденафіл, та стимуляторів гуанілатциклази, таких як ріоцигуат, оскільки це може призвести до симптоматичної гіпотензії (див. розділ «Особливості застосування»).

Не призначати пацієнтам, для яких статева активність є небажаною (наприклад пацієнтам з тяжкими серцево-судинними захворюваннями, такими як нестабільна стенокардія або тяжка серцева недостатність (класифікація Нью-Йоркської кардіологічної асоціації, ІІІ або IV).

Вплив інших лікарських засобів на варденафіл

Дослідження in vitro

Варденафіл метаболізується головним чином печінковими ферментами ізоформи 3А4 цитохрому Р450 (CYP) та частково – ізоформами CYP3А5 та CYP2С. Тому інгібітори цих ферментів можуть знижувати кліренс варденафілу.

Дослідження in vivo

Супутнє застосування варденафілу (Левітра 10 мг, таблетки, вкриті оболонкою) з інгібітором ВІЛ-протеази індинавіром (800 мг тричі на добу), що є потужним інгібітором CYP3A4, призводило до 16-разового зростання AUC варденафілу та семиразового зростання C_max варденафілу. Через 1 добу після супутнього введення плазмові рівні варденафілу знижувалися приблизно до 4 % максимального плазмового рівня варденафілу (C_max).

Ритонавір (600 мг двічі на добу) спричиняв 13-разове зростання C_max варденафілу та 49-разове зростання AUC_0-24 варденафілу при супутньому застосуванні з варденафілом у дозі 5 мг. Взаємодія є наслідком блокування печінкового метаболізму варденафілу ритонавіром, що є потужним інгібітором CYP3A4, який також пригнічує CYP2C9. Ритонавір значно подовжує період напіввиведення варденафілу до 25,7 години (див. розділ «Протипоказання»).

Кетоконазол (200 мг), що є потужним інгібітором CYP3А4, спричиняв десятиразове зростання AUC варденафілу та чотириразове зростання C_max варденафілу при супутньому застосуванні з варденафілом у дозі 5 мг (див. розділ «Особливості застосування»).

Незважаючи на те, що спеціальних досліджень з вивчення медикаментозної взаємодії не проводили, при супутньому застосуванні інших потужних інгібіторів CYP3A4 (таких як ітраконазол) очікується, що рівень варденафілу в плазмі крові досягне значень, аналогічних тим, що спостерігаються на тлі застосування кетоконазолу. Слід уникати одночасного застосування варденафілу з потужними інгібіторами CYP3A4, такими як ітраконазол та кетоконазол (пероральні форми) (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»). Для чоловіків віком від 75 років супутнє призначення варденафілу з ітраконазолом або кетоконазолом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Еритроміцин (500 мг тричі на добу), інгібітор CYP3А4, спричиняв чотириразове зростання AUC варденафілу та триразове зростання C_max варденафілу при супутньому застосуванні з варденафілом у дозі 5 мг. Хоча спеціальних досліджень з вивчення медикаментозної взаємодії не проводили, очікується, що супутнє застосування кларитроміцину спричинить подібний вплив на AUC і C_max варденафілу. У разі призначення у комбінації з помірними інгібіторами CYP3A4, наприклад еритроміцином або кларитроміцином, може виникнути потреба у корекції дози препарату (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»). Циметидин (400 мг двічі на добу), неспецифічний інгібітор цитохрому Р450, не впливає на AUC або C_max варденафілу у здорових добровольців при супутньому застосуванні з варденафілом у дозі 20 мг.

Грейпфрутовий сік, що є слабким інгібітором метаболізму CYP3A4 у стінках кишечнику, може спричинити помірне збільшення рівня варденафілу у плазмі крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетика варденафілу (20 мг) не змінювалася при супутньому прийомі антагоніста Н₂-рецепторів ранітидину (150 мг двічі на добу), дигоксину, варфарину, глібенкламіду, при вживанні алкоголю (середній максимальний рівень алкоголю у крові – 73 мг/дл) або одноразових доз антацидів (магнію гідроксид /алюмінію гідроксид).

Незважаючи на те, що спеціальних досліджень з вивчення медикаментозної взаємодії з усіма лікарськими засобами не проводили, фармакокінетичний аналіз показав відсутність впливу на фармакокінетику варденафілу при застосуванні його разом з такими препаратами: ацетилсаліцилова кислота, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, b-блокатори, слабкі інгібітори CYP3A4, діуретики та препарати для лікування діабету (сульфонілсечовина та метформін).

Вплив варденафілу на інші лікарські засоби

Дані щодо взаємодії варденафілу та неспецифічних інгібіторів фосфодіестерази, таких як теофілін або дипіридамол, відсутні.

Дослідження in vivo

У дослідженні з участю 18 здорових добровольців чоловічої статі не спостерігалося жодного посилення гіпотензивного ефекту нітрогліцерину, який застосовували сублінгвально (0,4 мг), при прийомі варденафілу у дозі 10 мг з різним інтервалом часу (від 1 години до 24 годин) до застосування дози нітрогліцерину. У здорових добровольців середнього віку гіпотензивний ефект нітратів, які застосовували сублінгвально (0,4 мг) через 1 та 4 години після прийому варденафілу, посилювався при застосуванні варденафілу, таблеток, вкритих оболонкою, у дозі 20 мг. Ці ефекти не спостерігалися при прийомі разової дози варденафілу, таблеток, вкритих оболонкою, у дозі 20 мг за 1 добу до застосування нітрогліцерину. Інформація щодо потенційних гіпотензивних ефектів варденафілу при супутньому застосуванні з нітратами відсутня, тому їх одночасне застосування протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Нікорандил є гібридом активатора кальцієвих каналів та нітрату. Через наявність нітратного компонента він здатен вступати у значущу взаємодію з варденафілом.

Оскільки монотерапія a-блокаторами може зумовити виражене зниження артеріального тиску, особливо постуральну гіпотензію та зомління, були проведені дослідження їх медикаментозної взаємодії з варденафілом. У ході двох таких досліджень з участю здорових добровольців із нормальним артеріальним тиском після форсованого титрування α-адреноблокаторів тамсулозину або теразозину до рівня високих доз одночасно з прийомом варденафілу повідомлялося про випадки розвитку артеріальної гіпотензії (іноді симптомної) у значної кількості осіб. У пацієнтів, які отримували теразозин, артеріальна гіпотензія відзначалася частіше при одночасному застосуванні варденафілу та теразозину, ніж коли препарати приймали окремо з інтервалом у 6 годин.

Результати досліджень із вивчення взаємодії, що проводили із застосуванням варденафілу пацієнтам із доброякісною гіперплазією передміхурової залози (ДГПЗ), які отримували стабільну терапію тамсулозином, теразозином або алфузозином, показують:

• при застосуванні варденафілу (таблетки, вкриті оболонкою) у дозах 5, 10 або 20 мг на тлі стабільної терапії тамсулозином не відбувається симптомне зниження артеріального тиску, хоча у 3 з 21 пацієнтів, які отримували лікування тамсулозином, показники артеріального тиску в положенні стоячи тимчасово становили менше 85 мм. рт. ст.
• При застосуванні варденафілу (таблетки, вкриті оболонкою) одночасно з теразозином у дозі 5 або 10 мг у 1 з 21 пацієнта спостерігалася симптомна постуральна гіпотензія. Гіпотензія була відсутня при прийомі варденафілу 5 мг та теразозину з інтервалом у 6 годин.
• При застосуванні варденафілу (таблетки, вкриті оболонкою) у дозах 5 або 10 мг на тлі стабільної терапії алфузозином, на відміну від даних групи плацебо, симптоматичне зниження артеріального тиску не було зафіксоване.

Супутнє лікування слід розпочинати тільки у випадку, якщо стан пацієнта, який отримує терапію a-блокаторами, стабільний. При наявності стабільного стану у пацієнта, який отримує терапію a-блокаторами, лікування слід розпочинати з найнижчої з рекомендованих стартових доз варденафілу, що становить 5 мг. З алфузозином чи тамсулозином лікарський засіб Левітра можна застосовувати у будь-який час. У випадку з іншими a-блокаторами при супутньому призначенні варденафілу слід враховувати необхідність дотримання інтервалів між прийомами (див. розділ «Особливості застосування»).

Не відзначено суттєвої взаємодії при застосуванні варфарину (25 мг), що метаболізується за допомогою CYP2С9, або дигоксину (0,375 мг) одночасно з варденафілом (таблетки 20 мг, вкриті оболонкою). При застосуванні з варденафілом (20 мг) не спостерігалося впливу на відносну біодоступність глібенкламіду (3,5 мг). Під час проведення спеціального дослідження, в якому пацієнти з артеріальною гіпертензією отримували варденафіл (20 мг) одночасно з ніфедипіном із пролонгованим вивільненням (30 мг або 60 мг), відзначене додаткове зниження показників артеріального тиску у положенні лежачи на спині (систолічного – на 6 мм.рт.ст., діастолічного – на 5 мм.рт.ст.), що супроводжувалося збільшенням частоти серцевих скорочень на 4 удари за хвилину.

При застосуванні варденафілу (таблетки 20 мг, вкриті оболонкою) разом з алкоголем (середній максимальний рівень алкоголю у крові – 73 мг/дл) не відзначено посилення впливу алкоголю на артеріальний тиск і частоту пульсу під дією варденафілу, також не спостерігалося будь-яких змін у фармакокінетиці варденафілу.

Варденафіл (10 мг) не потенціює подовження часу кровотечі, спричинене ацетилсаліциловою кислотою (2 × 81 мг).

Ріоцигуат

Дані доклінічних досліджень вказують на адитивне системне зниження артеріального тиску при одночасному застосуванні інгібіторів ФДЕ-5 та ріоцигуату. У ході клінічних досліджень ріоцигуат підвищував гіпотензивний ефект інгібіторів ФДЕ-5. Відсутні ознаки сприятливого клінічного впливу комбінації у досліджуваній популяції. Одночасне застосування ріоцигуату та інгібіторів ФДЕ-5, включаючи варденафіл, протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Перед прийняттям рішення про призначення медикаментозної терапії має бути зібраний анамнез та проведене медичне обстеження пацієнта для діагностування еректильної дисфункції та визначення причин розвитку захворювання.

Перед початком лікування еректильної дисфункції лікар повинен перевірити стан серцево-судинної системи пацієнта, оскільки статева активність пов’язана з певним ризиком розвитку ускладнень з боку серцево-судинної системи (див. розділ «Протипоказання»). Варденафіл має властивості вазодилататора, що може призводити до незначного транзиторного зниження артеріального тиску (див. розділ «Фармакодинаміка»). Пацієнти з обструкцією вивідного відділу лівого шлуночка, наприклад зі стенозом аорти та ідіопатичним гіпертрофічним субаортальним стенозом, можуть бути чутливими до дії вазодилататорів, включаючи інгібітори ФДЕ 5 типу.

Повідомлялося про серйозні серцево-судинні явища, включаючи раптову смерть, тахікардію, інфаркт міокарда, шлуночкову тахікардію, стенокардію та цереброваскулярні порушення (зокрема транзиторну ішемічну атаку та геморагічний інсульт), у зв’язку із застосуванням варденафілу. У більшості пацієнтів, у яких спостерігалися зазначені явища, були наявні фактори серцево-судинного ризику. Однак не можна остаточно встановити, пов’язаний розвиток зазначених явищ напряму із цими факторами ризику чи із застосуванням варденафілу, статевою активністю чи комбінацією цих або інших факторів.

Препарати, призначені для лікування порушень ерекції, з особливою обережністю слід призначати хворим з анатомічною деформацією статевого члена, наприклад при ангуляції, кавернозному фіброзі або хворобі Пейроні, а також пацієнтам із захворюваннями, що сприяють розвитку пріапізму (серпоподібноклітинна анемія, множинна мієлома або лейкемія).

Безпека та ефективність застосування препарату Левітра, таблетки, вкриті оболонкою, у комбінації з таблетками, що диспергуються, «Левітра® ОДТ», або разом з іншими препаратами, призначеними для лікування порушень ерекції, не досліджені, тому подібні комбінації застосовувати не рекомендується.

У пацієнтів літнього віку (≥ 65 років) може спостерігатися нижча переносимість максимальної дози препарату – 20 мг (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції»).

Супутнє застосування α-блокаторів

Через вазодилататорний ефект α-блокаторів та варденафілу їх одночасне застосування може спричинити у деяких пацієнтів симптоматичну артеріальну гіпотензію.

Супутнє лікування слід починати тільки у випадку, якщо стан пацієнта, який отримує терапію α-блокатором, стабільний. При наявності стабільного стану у пацієнта, який отримує терапію α-блокаторами, лікування слід розпочинати з найнижчої з рекомендованих стартових доз – 5 мг, використовуючи для цього таблетки Левітра, вкриті оболонкою.

З алфузозином або тамсулозином варденафіл можна застосовувати у будь-який час. У випадку з іншими α-блокаторами при супутньому призначенні варденафілу слід визначити достатній інтервал у прийомі препаратів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Для пацієнтів, які вже приймають оптимізовану дозу варденафілу, терапію α-блокаторами слід розпочинати з найнижчої дози. Поступове збільшення дози α-блокаторів може асоціюватися з додатковим зниженням артеріального тиску у пацієнтів, які приймають варденафіл.

Супутнє застосування інгібіторів CYP3A4

Слід уникати одночасного застосування варденафілу з потужними інгібіторами CYP3A4, такими як ітраконазол та кетоконазол (пероральні форми), через дуже високі концентрації варденафілу у плазмі крові, що спостерігаються на тлі комбінацій цих лікарських засобів (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При супутньому застосуванні таких помірних інгібіторів CYP3A4, як еритроміцин та кларитроміцин, може виникнути потреба у корекції дози варденафілу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Грейпфрут або грейпфрутовий сік при одночасному застосуванні можуть збільшувати концентрацію варденафілу у плазмі крові. Слід уникати такої комбінації (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вплив на коригований інтервал QT (QTc)

При застосуванні варденафілу у разових пероральних дозах 10 мг і 80 мг спостерігали подовження інтервалу QT_c у середньому на 8 мс та 10 мс відповідно. На тлі застосування разової дози 10 мг варденафілу у комбінації з гатифлоксацином 400 мг, що має порівняний вплив на інтервал QT, відзначено адитивний ефект на інтервал QT_c, який становив 4 мс, порівняно із застосуванням кожної з речовин окремо. Клінічний вплив таких змін інтервалу QT невідомий (див. розділ «Фармакокінетика»).

Клінічна значущість вищевказаних фактів невідома і залежить від індивідуальних факторів ризику та від індивідуальної схильності пацієнта. Пацієнтам, які мають відповідні фактори ризику, зокрема гіпокаліємію, вроджену пролонгацію інтервалу QT, які приймають одночасно антиаритмічні препарати класу ІА (хінідин, прокаїнамід) або ІІІ класу (аміодарон, соталол), слід уникати застосування лікарських засобів, що можуть подовжувати інтервал QT_c, включаючи варденафіл.

Вплив на якість зору

Повідомлялося про випадки розладів зору та передньої неартеріїтної ішемічної невропатії зорового нерва у зв’язку із застосуванням інгібіторів фосфодіестерази 5 (інгібіторів ФДЕ–5), включаючи препарат Левітра. Аналіз даних спостережень дає підстави очікувати підвищення ризику розвитку передньої неартеріїтної ішемічної невропатії зорового нерва у чоловіків з еректильною дисфункцією після застосування інгібіторів ФДЕ–5, таких як варденафіл, тадалафіл та силденафіл (див. розділ «Побічні реакції»). Оскільки це може стосуватися усіх пацієнтів, які застосовують варденафіл, пацієнтів слід попереджати, що при раптовій появі розладів зору вони повинні припинити застосування препарату і негайно звернутися до лікаря (див. розділ «Протипоказання»).

Вплив на кровотечі

Дослідження in vitro на тромбоцитах людини виявили, що варденафіл не впливає на агрегацію тромбоцитів, однак при високих (супратерапевтичних) концентраціях варденафіл потенціює антиагрегаційний ефект донора оксиду азоту натрію нітропрусиду. У людей варденафіл не впливає на час кровотечі при застосуванні окремо або у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Дані щодо безпеки застосування варденафілу пацієнтам з порушенням згортання крові або пептичною виразкою в активній формі відсутні. Відповідно застосування варденафілу таким пацієнтам слід проводити тільки після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик.

Аспартам

Лікарський засіб містить 1,80 мг аспартаму у кожній таблетці, що диспергується. Аспартам є джерелом фенілаланіну. Це може бути шкідливим для пацієнтів з фенілкетонурією – рідкісним генетичним захворюванням, при якому накопичується фенілаланін, оскільки останній не може належним чином виводитися з організму.

Сорбіт

Лікарський засіб містить 7,96 мг сорбіту у кожній таблетці, що диспергується.

Досліджень з вивчення впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводили.

Зважаючи на відзначені у ході клінічних досліджень із застосуванням варденафілу запаморочення та порушення зору, перш ніж керувати автотранспортом або іншими механізмами, необхідно визначитися з реакцією пацієнта на застосування лікарського препарату.

Препарат не застосовувати жінкам. Досліджень із застосування варденафілу вагітним жінкам не проводили. Дані щодо впливу на фертильність відсутні.

Для досягнення бажаного ефекту при застосуванні препарату необхідна статева стимуляція.

Дозування

Таблетки Левітра® ОДТ по 10 мг не є біоеквівалентними таблеткам, вкритим оболонкою, по
10 мг (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Максимальна рекомендована доза препарату Левітра® ОДТ – 10 мг на добу.

Застосування дорослим чоловікам

Левітра® ОДТ приймати приблизно за 25–60 хвилин до початку статевого акту.

Особливі категорії

Особи літнього віку (≥ 65 років)

Корекція дози не потрібна. Однак збільшення дози до максимальної – 20 мг препарату Левітра, таблеток, вкритих оболонкою, – слід здійснювати з обережністю, зважаючи на індивідуальну переносимість (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції»).

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Препарат Левітра® ОДТ, 10 мг, не показаний як початкова доза для пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня (клас А за класифікацією Чайлда – П’ю). Пацієнтам з печінковою недостатністю легкого ступеня слід розпочинати лікування з дози 5 мг на добу препарату Левітра, таблеток, вкритих оболонкою. З урахуванням ефективності та переносимості у подальшому добову дозу можна підвищити до 10 мг та 20 мг препарату Левітра, таблеток, вкритих оболонкою, або препарату Левітра® ОДТ, 10 мг. Максимальна рекомендована доза для пацієнтів із печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за класифікацією Чайлда – П’ю) – 10 мг препарату Левітра, таблеток, вкритих оболонкою (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнтам з печінковою недостатністю середнього та тяжкого ступеня (класи В, С за класифікацією Чайлда – П’ю) препарат Левітра® ОДТ, 10 мг, не застосовувати (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Для пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості немає потреби у корекції дози. Для пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну

< 30 мл/хв) рекомендована початкова доза становить 5 мг препарату Левітра, таблеток, вкритих оболонкою. З урахуванням ефективності та переносимості у подальшому добову дозу можна підвищити до 10 мг та 20 мг препарату Левітра, таблеток, вкритих оболонкою, або препарату Левітра® ОДТ, 10 мг.

Препарат Левітра® ОДТ не застосовувати пацієнтам з термінальною стадією ниркової недостатності (див. розділ «Протипоказання»).

Призначення пацієнтам, які застосовують інші лікарські засоби

Одночасне застосування з помірними або потужними інгібіторами CYP3A4

При застосуванні у комбінації з помірними або потужними інгібіторами CYP3A4 необхідна корекція дози варденафілу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Таблетку, що диспергується, класти у ротову порожнину на язик, тримати до повного розчинення, потім ковтати. Таблетку препарату Левітра® ОДТ слід приймати одразу після її вилучення з блістера, не запиваючи рідиною.

Препарат Левітра® ОДТ застосовують незалежно від прийому їжі.

Препарат Левітра® ОДТ не показаний для застосування особам віком до 18 років. Відповідні показання для призначення препарату Левітра® ОДТ дітям відсутні.

У ході досліджень з участю добровольців відзначено добру переносимість доз варденафілу до 80 мг включно на добу (таблетки, вкриті оболонкою) без розвитку будь-яких серйозних побічних реакцій.

При застосуванні варденафілу у вищих дозах та частіше, ніж при рекомендованому режимі дозування (таблетки, вкриті оболонкою, 40 мг 2 рази на добу), спостерігалися випадки вираженого болю у спині. Однак м’язової або неврологічної токсичності встановлено не було.

При передозуванні у разі необхідності слід вживати стандартних заходів підтримуючої терапії. Підвищення кліренсу при гемодіалізі є малоймовірним, оскільки варденафіл активно зв’язується з білками плазми і практично не виводиться із сечею.

Побічні реакції, відзначені у ході клінічних досліджень із застосуванням лікарського засобу Левітра, таблеток, вкритих оболонкою, та таблеток, що диспергуються, «Левітра® ОДТ» 10 мг, зазвичай мали транзиторний характер і легкий або помірний ступінь тяжкості. Найчастішою побічною реакцією на препарат був головний біль, що виникав у ≥ 10% пацієнтів.

Зазначені побічні реакції розподілені за частотою виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто
(≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), поодинокі (від ≥ 1/10000 до < 1/1000) та частота невідома (не може бути встановлена, виходячи з наявних даних). У межах кожної групи побічні реакції наведені у порядку зменшення їх ступеня тяжкості.

Про кровотечі зі статевого члена, гематоспермію та гематурію, що асоціювалися із застосуванням усіх інгібіторів ФДЕ–5, у тому числі варденафілу, повідомляли у ході клінічних досліджень та у спонтанних повідомленнях протягом періоду постмаркетингового спостереження.

На тлі застосування лікарського засобу Левітра у дозі 20 мг (таблетки, вкриті оболонкою) в осіб літнього віку (≥ 65 років) спостерігали збільшення порівняно з молодшими пацієнтами (< 65 років) частоти виникнення головного болю (16,2% і 11,8%) та запаморочення (3,7% і 0,7%). Загальна частота розвитку побічних реакцій (особливо запаморочення) була дещо вищою у пацієнтів з артеріальною гіпертензією в анамнезі.

Були повідомлення про інфаркт міокарда (ІМ) у часовому зв’язку з застосуванням варденафілу та статевою активністю, але неможливо встановити, чи пов’язаний ІМ безпосередньо з варденафілом, статевою активністю, супутніми серцево-судинними захворюваннями пацієнта або комбінацією цих факторів.

Дуже рідко повідомлялося у постмаркетинговому періоді, у часовому зв’язку із застосуванням інгібіторів ФДЕ-5, включаючи препарат Левітра, про випадки передньої неартеріїтної ішемічної невропатії зорового нерва, внаслідок чого відбувалося погіршення зору, включно з тимчасовою втратою зору. Більшість, але не всі, з цих пацієнтів мали супутні анатомічні або судинні фактори розвитку передньої неартеріїтної ішемічної невропатії зорового нерва, включаючи низьке співвідношення діаметра екскавації до діаметра диску зорового нерва, «застійний диск», вік > 50 років, цукровий діабет, артеріальну гіпертензію, захворювання коронарної артерії, гіперліпідемію та куріння. Неможливо встановити, чи пов’язані ці випадки безпосередньо із застосуванням інгібіторів ФДЕ-5, супутніми серцево-судинними захворюваннями пацієнта або з іншими факторами.

Раптова глухота або втрата слуху спостерігалися у невеликій кількості випадків у постмаркетингових та клінічних дослідженнях застосування усіх інгібіторів ФДЕ-5, включаючи препарат Левітра. Неможливо встановити, чи пов’язані ці випадки безпосередньо із застосуванням препарату Левітра, супутніми серцево-судинними захворюваннями пацієнта, комбінацією цих факторів або з іншими факторами.

Повідомлення про небажані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації препарату є важливими. Вони дають змогу проводити безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик щодо препарату. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

3 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.

По 4 таблетки у блістері; по 1 блістеру в картонній пачці.

За рецептом.

Байєр АГ.

Кайзер-Вільгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Німеччина.