Лозартан-Плюс-Тева 100 мг/25мг №30 таблетки Акція

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
Лозартан ПЛЮС-Тева
(Losartan PLUS-Teva)

Склад:

діючі речовини: лозартан калію, гідрохлоротіазид;

1 таблетка містить лозартану калію 50 мг, гідрохлоротіазиду 12,5 мг або  

1 таблетка містить лозартану калію 100 мг, гідрохлоротіазиду 25 мг;

допоміжні речовини:

ядро: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований, магнію стеарат;

оболонка: спирт полівініловий частково гідролізований, титану діоксид (E 171), макрогол 3350, тальк, заліза оксид жовтий (E 172).

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 50/12,5 мг: жовті, двоопуклі, овальні таблетки, з тисненням «5» і «0» з одного боку та лінією поділу з обох боків.

Лінія поділу призначена виключно для спрощення розламування з метою полегшення проковтування і не використовується для поділу на рівні дози;

таблетки 100/25 мг: жовті, двоопуклі, овальні таблетки, з тисненням «1» і «00» з одного боку та лінією поділу з обох боків.

Лінія поділу призначена виключно для спрощення розламування з метою полегшення проковтування і не використовується для поділу на рівні дози.

Фармакотерапевтична група.

Антагоністи рецепторів ангіотензину II у комбінації з тіазидними діуретиками. Код АТX C09D A01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Лозартан калію/гідрохлоротіазид

Відомо, що компоненти препарату лозартан калію/гідрохлоротіазид виявляють адитивний ефект щодо зниження артеріального тиску, забезпечуючи разом вищу гіпотензивну дію, ніж кожен компонент окремо. Вважається, що такий ефект є наслідком взаємодоповнюючої дії обох компонентів препарату. Окрім цього, завдяки діуретичній дії, гідрохлоротіазид підвищує активність реніну, збільшує секрецію альдостерону, знижує вміст калію та підвищує рівень ангіотензину ІІ в сироватці крові. Лозартан блокує всі фізіологічно значущі ефекти ангіотензину II та через пригнічення альдостерону сприяє зменшенню втрат іонів калію, спричинених діуретиком.

Встановлено, що лозартан чинить слабку тимчасову урикозуричну дію. Відомо, що гідрохлоротіазид спричиняє помірне збільшення рівня сечової кислоти у плазмі крові; комбінація лозартану та гідрохлоротіазиду сприяє зменшенню гіперурикемії, пов’язаної з прийомом діуретика.

Антигіпертензивний ефект лозартану калію/гідрохлоротіазиду триває протягом 24 годин та зберігається при безперервному лікуванні. Препарат клінічно значуще не впливає на частоту серцевих скорочень. Відомо, що після 12 тижнів застосування комбінації лозартану калію та гідрохлоротіазиду (50 мг/12,5 мг) мінімальний показник діастолічного артеріального тиску в положенні пацієнта сидячи зменшувався в середньому на 13,2 мм рт.ст.

Лозартан калію/гідрохлоротіазид є ефективним засобом для зниження артеріального тиску у чоловіків та жінок, осіб негроїдної раси та представників інших рас, молодших пацієнтів та осіб літнього віку (>65 років) при будь‑якому ступені тяжкості гіпертонічної хвороби.

Лозартан

Лозартан – синтетичний антагоніст рецепторів ангіотензину ІІ (тип АТ₁) для перорального застосування. Ангіотензин ІІ є потужним вазоконстриктором, головним активним гормоном ренін-ангіотензинової системи та важливим фактором у патофізіології артеріальної гіпертензії. Ангіотензин ІІ зв’язується з рецепторами АТ₁, що знаходяться у багатьох тканинах (наприклад, в гладких м’язах судин, надниркових залозах, нирках і серці) і визначає ряд важливих біологічних ефектів, включаючи вазоконстрикцію та вивільнення альдостерону. Ангіотензин ІІ також стимулює проліферацію клітин гладкої мускулатури. Лозартан селективно блокує рецептори АТ₁. В дослідженнях  іп vitro та іn vivo лозартан і його фармакологічно активний метаболіт – карбоксильна кислота (Е-3174) – блокують всі фізіологічно вагомі ефекти ангіотензину II незалежно від джерела або шляху його синтезу.

Лозартан не виявляє агоністичного ефекту і не блокує інші рецептори гормонів або іонні канали, що відіграють важливу роль у регуляції функціонування серцево-судинної системи. Крім цього, лозартан не пригнічує ангіотензинперетворюючий фермент (кініназу ІІ) – фермент, що сприяє розпаду брадикініну. Отже, не відбувається посилення небажаних ефектів, зумовлених брадикініном.

При застосуванні лозартану спостерігається пригнічення негативного зворотного впливу ангіотензину II на секрецію реніну, що призводить до підвищення активності реніну у плазмі крові. Підвищення активності реніну призводить до підвищення концентрації ангіотензину II у плазмі крові. Незважаючи на це, антигіпертензивна активність і зниження концентрації альдостерону у плазмі крові зберігаються, що вказує на ефективну блокаду рецепторів ангіотензину II. Після припинення лікування лозартаном активність реніну у плазмі крові та концентрація ангіотензину II повертаються до початкових значень протягом 3 днів.

Лозартан і його основний активний метаболіт, виявляють вищу спорідненість з рецепторами АТ₁, ніж з рецепторами АТ₂. У перерахуванні на масу активний метаболіт в
10–40 разів активніший, ніж лозартан.

Відомо, що частота виникнення кашлю у пацієнтів, які отримують лозартан або гідрохлоротіазид, була схожою і була значно нижчою, ніж при застосуванні інгібіторів АПФ.

У недіабетичних пацієнтів з артеріальною гіпертензією та протеїнурією під час застосування лозартану калію спостерігалось значне зменшення рівня протеїнурії, фракційної екскреції альбуміну та IgG у плазмі крові. Лозартан підтримує рівень клубочкової фільтрації і знижує фільтраційну фракцію. В цілому лозартан сприяє зниженню концентрації сечової кислоти у плазмі крові (зазвичай <0,4 мг/дл), що зберігається у ході тривалої терапії.

Лозартан не впливає на вегетативні рефлекси та не має стійкого впливу на рівень норепінефрину в плазмі крові.

У пацієнтів з лівошлуночковою недостатністю на тлі доз лозартану 25 мг і 50 мг відмічався позитивний гемодинамічний і нейрогормональний ефект, що характеризувався підвищенням серцевого індексу та зниженням тиску заклинювання в легеневих капілярах, системного судинного опору, середнього артеріального тиску і частоти серцевих скорочень, а також зменшення рівня циркулюючого альдостерону та норепінефрину відповідно. Виникнення артеріальної гіпотензії у хворих на серцеву недостатність залежить від дози.

В двох великих плацебо-контрольованих дослідженнях (ONTARGET та NEPHRON-D) вивчали переваги одночасного застосування інгібіторів АПФ та антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ. З досліджень відомо, що одночасне застосування інгібіторів АПФ з антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ пацієнтам, які мали в анамнезі серцево-судинні або цереброваскулярні захворювання чи цукровий діабет 2 типу з ознаками ураження органів-мішеней, не виявляло суттєвого позитивного впливу на функціонування нирок та/або серцево-судинну систему та показники смертності, при цьому відмічався підвищений ризик виникнення гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або артеріальної гіпотензії у порівнянні з монотерапією. У зв’язку з цим не рекомендоване одночасне застосування інгібіторів АПФ та антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ пацієнтам з діабетичною нефропатією.

У дослідженні ALTITUDE, що проводилось з метою перевірки переваг додавання аліскірену до стандартної терапії інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ пацієнтам з діабетом 2 типу та хронічним нирковим та/або серцево-судинним захворюванням, був виявлений високий ризик несприятливих наслідків і дослідження було зупинене. Серцево-судинна смерть та інсульти були набагато частішими у групі, де застосовувався аліскірен, ніж у плацебо-групі, крім цього небажані явища та серйозні побічні ефекти, такі як гіперкаліємія, артеріальна гіпотензія та ниркова дисфункція, також були більш поширеними в групі, що лікувалась аліскіреном, ніж у групі плацебо.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид належить до групи тіазидних діуретиків з до кінця не з’ясованим механізмом антигіпертензивної дії. Тіазиди впливають на ренальний тубулярний механізм електролітної реабсорбції, тим самим безпосередньо підвищуючи екскрецію натрію та хлору у приблизно однакових кількостях. Завдяки діуретичній дії гідрохлоротіазиду знижується об’єм плазми крові, підвищується активність реніну у плазмі крові та секреція альдостерону з подальшим збільшенням виведення калію та бікарбонату з сечею та зниженням рівня калію в сироватці крові. Вірогідно, через блокаду ренін-альдостеронової системи супутнє призначення антагоністів рецепторів ангіотензину II зменшує втрату калію, пов’язану із застосуванням діуретиків тіазидного ряду.

Після перорального прийому діуретичний ефект спостерігається протягом двох годин, досягає піка приблизно через 4 години і триває приблизно 6–12 годин. Антигіпертензивний ефект утримується до 24 годин.

Фармакокінетика.

Лозартан

Абсорбція

Після перорального застосування лозартан добре всмоктується та зазнає пресистемного метаболізму з утворенням активного метаболіту карбоксильної кислоти та деяких інших неактивних метаболітів. Системна біодоступність таблеток лозартану становить близько 33 %. Середня максимальна концентрація лозартану і його активного метаболіту досягається впродовж 1 години та 3–4 годин відповідно. При застосуванні препарату разом з їжею не відмічалось клінічно значущого впливу на концентрацію лозартану у плазмі крові.

Розподіл

Понад 99 % лозартану та його активного метаболіту зв’язується з білками плазми, переважно з альбуміном. Об’єм розподілу лозартану становить 34 літри. З досліджень на тваринах відомо, що лозартан проникає в незначних кількостях через гематоенцефалічний бар’єр або не проникає зовсім.

Біотрансформація

Близько 14 % дози лозартану, введеної внутрішньовенно або прийнятої перорально, перетворюється на активний метаболіт. Після перорального та внутрішньовенного застосування радіоактивно міченого ¹⁴C-лозартану калію радіоактивність циркулюючої плазми крові передусім була пов’язана з присутністю лозартану та його активного метаболіту. Крім активного метаболіту, утворюються і неактивні метаболіти, включаючи два основні, що утворюються в процесі гідроксилювання бутилового бічного ланцюга, та один другорядний метаболіт – N-2 тетразол глюкуронід.

Виведення

Кліренс лозартану та його активного метаболіту з плазми становить приблизно 600 мл/хв і 50 мл/хв відповідно. Нирковий кліренс лозартану та його активного метаболіту знаходиться на рівні майже 74 мл/хв і 26 мл/хв відповідно. При пероральному застосуванні близько 4 % дози виводиться з сечею в незміненому вигляді і майже 6 % — у вигляді активного метаболіту. Лозартан та його активний метаболіт мають лінійну фармакокінетику при пероральному прийомі лозартану калію в дозах до 200 мг.

Плазмові концентрації лозартану та його активного метаболіту після перорального прийому зменшуються поліекспоненційно з кінцевим періодом напіввиведення близько 2 годин і 6−9 годин відповідно. При застосуванні в дозі 100 мг один раз на добу не відмічається значного накопичення в плазмі лозартану чи його активного метаболіту.

Виведення з організму лозартану та його метаболітів здійснюється із сечею та жовчю. Після перорального застосування радіоактивно міченого ¹⁴C-лозартану у людини приблизно 35 % радіоактивної дози виявляють в сечі та приблизно 58 % — у калових масах.

Гідрохлоротіазид

Розподіл

Гідрохлоротіазид проникає через плацентарний бар’єр і в грудне молоко, проте не проникає через гематоенцефалічний бар’єр.

Виведення

Гідрохлоротіазид не піддається метаболізму та швидко виводиться нирками в незміненому вигляді. При аналізі показників рівня препарату в плазмі крові впродовж принаймні 24 годин було встановлено, що період напіввиведення з плазми коливається від 5,6 до 14,8 години. Після перорального прийому щонайменше 61 % дози виводиться з сечею у незміненому вигляді протягом 24 годин.

Особливі групи пацієнтів

Концентрація лозартану та його активного метаболіту в плазмі крові, а також ступінь абсорбції гідрохлоротіазиду у пацієнтів літнього віку та молодших пацієнтів з артеріальною гіпертензією суттєво не відрізняються.

Після перорального застосування концентрація лозартану та його активного метаболіту у плазмі крові пацієнтів з легким та помірним ступенем алкогольного цирозу печінки була відповідно в 5 і 1,7 раза вищою, порівняно з показниками молодих добровольців.

Лозартан та його активний метаболіт не видаляються з організму під час гемодіалізу.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Есенціальна гіпертензія у пацієнтів, у яких монотерапія лозартаном або гідрохлоротіазидом не дає змоги адекватно контролювати артеріальний тиск.

 

Протипоказання.

-            Підвищена чутливість до лозартану або до будь-яких компонентів препарату.

-            Підвищена чутливість до похідних сульфаніламідів.

-            Резистентні до терапії гіпокаліємія або гіперкальціємія.

-            Тяжке порушення функції печінки: холестаз та розлади, пов’язані з обструкцією жовчовивідних шляхів.

-            Симптоматична гіперурикемія/подагра.

-            Тяжке порушення функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв).

-            Анурія.

-            Рефрактерна гіпонатріємія.

-            Вагітність та планування вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

-            Годування груддю.

-            Дитячий вік.

-            Одночасне застосування препарату з лікарськими засобами, які містять аліскірен, у разі наявності цукрового діабету чи порушень функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лозартан

Повідомлялось, що застосування рифампіцину та флуконазолу знижують рівень активного метаболіту лозартану у плазмі крові. Клінічні наслідки такої взаємодії не вивчалися.

Як і при використанні інших лікарських засобів, що блокують ангіотензин ІІ або його ефекти, супутнє застосування з калійзберігаючими діуретиками (наприклад, спіронолактоном, триамтереном, амілоридом), добавками чи замінниками солі, що містять калій, може призвести до підвищення концентрації калію у сироватці крові. Одночасне застосування таких комбінацій не рекомендоване.

Як і при використанні інших лікарських засобів, що впливають на виведення натрію з організму, можливе зменшення швидкості виведення літію. Отже, необхідно ретельно контролювати рівень літію в сироватці крові у разі необхідності одночасного застосування солей літію з антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ.

При призначенні антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ разом з НПЗП (наприклад селективними інгібіторами ЦОГ-2, ацетилсаліциловою кислотою в протизапальних дозах) та неселективними НПЗП можливе послаблення антигіпертензивної дії. Супутнє застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ або діуретиків і НПЗП може призвести до зростання ризику погіршення функції нирок з можливим розвитком гострої ниркової недостатності та підвищення сироваткового рівня калію, особливо у хворих з існуючими на початок терапії порушеннями функції нирок. Слід з обережністю використовувати вищевказану комбінацію препаратів особам літнього віку. Необхідно забезпечувати належну гідратацію пацієнтів та контролювати функцію нирок після початку комбінованої терапії та періодично надалі.

У окремих пацієнтів з порушенням функції нирок, які отримують лікування нестероїдними протизапальними препаратами, у тому числі селективними інгібіторами циклооксигенази-2, супутнє застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ може призвести до ще більшого погіршення функції нирок. Цей ефект зазвичай має оборотний характер.

Результати клінічного дослідження показали, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену пов’язана з підвищенням частоти виникнення таких побічних явищ, як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та погіршення функції нирок (в тому числі гострої ниркової недостатності), порівняно з монотерапією будь-яким блокатором РААС.

При супутньому застосуванні з такими препаратами, як трициклічні антидепресанти, нейролептики, баклофен, аміфостин, основна чи побічна дія яких полягає в зниженні артеріального тиску, ризик розвитку артеріальної гіпотензії підвищується.

Гідрохлоротіазид

При одночасному застосуванні з тіазидними діуретиками можливе виникнення нижчезазначених взаємодій.

Алкоголь, барбітурати, наркотичні засоби або антидепресанти

Можливе посилення ортостатичної гіпотензії.

Протидіабетичні препарати (пероральні або інсулін)

Препарати групи тіазидів здатні порушувати толерантність до глюкози. Може бути потрібне коригування дози протидіабетичних препаратів. Слід з обережністю використовувати метформін через ризик розвиту лактоацидозу внаслідок можливої функціональної ниркової недостатності, пов’язаної з гідрохлоротіазидом.

Інші антигіпертензивні препарати

Адитивний ефект.

Холестирамінові та колестиполові смоли