КСЕЛОДА інструкція виробника

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
КСЕЛОДА^®
(XELODA^®)

Склад:

діюча речовина: капецитабін, 5'-деокси-5-флуоро-N-[(пентилокси)карбоніл]- цитидин;

1 таблетка містить 150 мг або 500 мг капецитабіну;

допоміжні речовини: лактоза безводна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат;

плівкова оболонка: для 150 мг – Opadry^® рожевий 03А14309 (гіпромелоза, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172); для 500 мг – Opadry^® рожевий 03А14380 (гіпромелоза, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172)).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину.

Код АТС L01B С06.

Клінічні характеристики.

Показання.

Рак молочної залози:

– місцевий розповсюджений чи метастатичний рак молочної залози, у поєднанні з доцетакселом після неефективної хіміотерапії, що включає препарати антрациклінового ряду;

– місцевий розповсюджений чи метастатичний рак молочної залози, як монотерапія після неефективної хіміотерапії, що включає таксани і препарати антрациклінового ряду, або при наявності протипоказання до терапії антрациклінами.

Рак ободової кишки, колоректальний рак:

– рак ободової кишки, в ад’ювантній терапії після хірургічного лікування раку ІІІ стадії (стадія С за Дьюком);

– метастатичний колоректальний рак.

Рак шлунка:

препарат для першої лінії  лікування розповсюдженого раку шлунка, у комбінації з препаратами на основі платини.

Протипоказання. 

Тяжкі, у тому числі неочікувані реакції на лікування фторпіримідином в анамнезі. Гіперчутливість до капецитабіну або до будь-якого компонента препарату, або фторурацилу. Відомий дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази. Вагітність та годування груддю. Тяжка лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія. Тяжкі порушення функції печінки. Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв). Одночасний прийом соривудину або його структурних аналогів типу бривудину. Протипоказання для застосування будь-якого лікарського засобу, що застосовують в комбінації.

Спосіб застосування та дози.

Препарат Кселода^® може призначати лише кваліфікований лікар, який має досвід застосування антинеопластичних лікарських засобів. Для всіх пацієнтів рекомендований ретельний моніторинг протягом першого циклу лікування.

Лікування слід відмінити при прогресуванні захворювання або розвитку неприйнятної токсичності.

Препарат приймають перорально, не пізніше ніж через 30 хвилин після вживання їжі, запиваючи водою.

Монотерапія

Рак ободової кишки, колоректальний рак та рак молочної залози: рекомендована початкова добова доза Кселоди^® в якості ад’ювантної терапії становить 2 500 мг/м² поверхні тіла і застосовується у вигляді тритижневих циклів: приймати щодня протягом 2 тижнів, після чого роблять тижневу перерву. Сумарну добову дозу Кселоди^® розподіляють на два прийоми (по 1250 мг/м² поверхні тіла зранку і ввечері). Рекомендована загальна тривалість ад’ювантної терапії у пацієнтів з раком ободової кишки ІІІ стадії становить 6 місяців.

Комбінована терапія

Рак молочної залози: у комбінації з доцетакселом рекомендована початкова доза для лікування метастатичного раку молочної залози становить по 1250 мг/м² 2 рази на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою (у поєднанні з доцетакселом 75 мг/м² 1 раз у 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії). Премедикація пероральними кортикостероїдами, такими як дексаметазон, проводиться перед введенням доцетакселу відповідно до інструкції для застосування доцетакселу пацієнтам, які отримують комбінацію капецитабін плюс доцетаксел.

Рак ободової кишки, колоректальний рак, рак шлунка: у режимі комбінованого лікування початкову дозу Кселоди^® необхідно зменшити до 800-1000 мг/м² 2 рази на добу протягом 2 тижнів з наступною тижневою перервою чи до 625 мг/м² 2 рази на добу при безперервному застосуванні. При комбінації з іринотеканом (200 мг/м² в день 1) рекомендована початкова доза становить 800 мг/м² 2 рази на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою. Включення бевацизумабу у схему комбінованого застосування не впливає на початкову дозу Кселоди^®.

Протиблювотні засоби та премедикацію для забезпечення адекватної гідратації призначають пацієнтам, які отримують Кселоду^® у комбінації з цисплатином чи оксаліплатином перед введенням цисплатину відповідно до інструкції для застосування цисплатину та оксаліплатину. Загальна рекомендована тривалість ад’ювантної терапії у пацієнтів з раком ободової кишки ІІІ стадії становить 6 місяців.

Дозу Кселоди^® розраховують на площу поверхні тіла. У таблицях 1, 2 наведені розрахунки стандартної та зниженої дози (див. «Корекція дози у процесі лікування») для початкової дози Кселоди^® 1250 мг/м² чи 1000 мг/м².

Таблиця 1

Розрахунки стандартної та зниженої початкової дози Кселоди^® 1250 мг/м²

 залежно від площі поверхні тіла

Доза 1250 мг/м2 (2 рази на добу)
	Повна доза 1250 мг/м2	Кількість таблеток 150 мг і/або 500 мг на кожен прийом (зранку і ввечері)		Знижена доза (75 %) 950 мг/м2	Знижена доза (50 %) 625 мг/м2
Площа поверхні тіла, м2	Доза на прийом, мг	150 мг	500 мг	Доза на прийом, мг	Доза на прийом, мг
≤1,26	1500	-	3	1150	800
1,27-1,38	1650	1	3	1300	800
1,39-1,52	1800	2	3	1450	950
1,53-1,66	2000	-	4	1500	1000
1,67-1,78	2150	1	4	1650	1000
1,79-1,92	2300	2	4	1800	1150
1,93-2,06	2500	-	5	1950	1300
2,07-2,18	2650	1	5	2000	1300
≥2,19	2800	2	5	2150	1450

Таблиця 2

Розрахунки стандартної та зниженої початкової дози Кселоди^® 1000 мг/м²

залежно від площі поверхні тіла

	Доза 1000 мг/м2 (2 рази на добу)
	Повна доза 1000 мг/м2	Кількість таблеток 150 мг і/або 500 мг на кожен прийом (зранку і ввечері)		Знижена доза (75 %) 750 мг/м2	Знижена доза (50 %) 500 мг/м2
Площа поверхні тіла, м2	Доза на прийом, мг	150 мг	500 мг	Доза на прийом, мг	Доза на прийом, мг
≤1,26	1150	1	2	800	600
1,27-1,38	1300	2	2	1000	600
1,39-1,52	1450	3	2	1100	750
1,53-1,66	1600	4	2	1200	800
1,67-1,78	1750	5	2	1300	800
1,79-1,92	1800	2	3	1400	900
1,93-2,06	2000	-	4	1500	1000
2,07-2,18	2150	1	4	1600	1050
≥2,19	2300	2	4	1750	1100

Корекція дози у процесі лікування

Загальні рекомендації

Явища токсичності при лікуванні Кселодою^® можна усунути симптоматичною терапією і/або зміною дози Кселоди^® (перервавши лікування чи зменшивши дозу препарату). Якщо дозу довелося зменшити, надалі її не збільшують.

При явищах токсичності, які, на думку лікаря, малоймовірно стануть серйозними чи будуть загрожувати життю, наприклад, алопеція, зміна смакових відчуттів, зміни нігтів, застосування препарату можна продовжувати в тій самій дозі, не перериваючи лікування та не зменшуючи дозу препарату.

Пацієнтів, які отримують лікування Кселодою^®, необхідно попередити, що лікування потрібно припинити у разі розвитку помірних або тяжких токсичних реакцій. Якщо через токсичні явища було пропущено кілька прийомів капецитабіну, то пропущені дози не потрібно застосовувати додатково.

Гематологічна токсичність

Хворим із вихідним рівнем нейтрофілів <1,5 х 10⁹/л і/або тромбоцитів <100 х 10⁹/л не можна призначати терапію капецитабіном. Терапію слід призупинити, якщо під час незапланованого лабораторного дослідження виявлено зниження рівня нейтрофілів <1,0 х 10⁹/л або тромбоцитів <75 х 10⁹/л.

Нижче наводяться рекомендації для зміни дози у випадку токсичних явищ відповідно до критеріїв ознак токсичності, що часто зустрічаються у клініці. Критерії розроблені Національним онкологічним інститутом Канади (NCIC СТС, версія 1).

Таблиця 3

Схема зниження дози Кселоди^® (3-тижневий цикл або безперервне лікування)

Ступінь токсичності за даними NCIC	Зміни дози протягом курсу терапії	Корегування дози для наступного циклу (% початкової дози)
Ступінь І	Дозу не змінюють	Дозу не змінюють
Ступінь II
– з першою появою ознак токсичності	Припинити терапію, доки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0-1	100 %
– з другою появою ознак токсичності		75 %
– з третьою появою ознак токсичності		50 %
– з четвертою появою ознак токсичності	Відмінити препарат	не застосовується
Ступінь III
– з першою появою ознак токсичності	Припинити терапію, доки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0-1	75 %
– з другою появою ознак токсичності		50 %
– з третьою появою ознак токсичності	Відмінити препарат	не застосовується
Ступінь IV
– з першою появою ознак токсичності	Відмінити препарат або, якщо в інтересах хворого лікування необхідно продовжити, припинити терапію, доки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0-1	50 %
– з другою появою ознак токсичності	Відмінити препарат	не застосовується

Зміна дози у випадку  виникнення явищ токсичності при застосуванні капецитабіну протягом 3-тижневого циклу у комбінації  з іншими лікарськими засобами

Зміну дози при виникненні явищ токсичності при застосуванні Кселоди^® протягом 3-тижневого циклу у комбінації з іншими лікарськими засобами необхідно проводити відповідно до таблиці 3 для капецитабіну та відповідно до інструкцій для медичного застосування інших лікарських засобів.

На початку курсу лікування при необхідності відстрочення терапії Кселодою^® чи іншим лікарським засобом слід відстрочити також призначення інших препаратів до періоду можливості призначення всіх компонентів схеми.

При виникненні токсичних явищ під час лікування, які, на думку лікаря, не пов’язані із застосуванням капецитабіну, терапію Кселодою^® необхідно продовжувати та провести корекцію дози інших лікарських засобів-компонентів схеми відповідно до інструкцій для медичного застосування.

У разі необхідності відміни інших лікарських засобів-компонентів схеми лікування Кселодою^® можна продовжити при досягненні необхідних умов для повторного призначення Кселоди^®.

Указані рекомендації стосуються всіх показань для застосування та всіх груп пацієнтів.

Зміна дози при виникненні явищ токсичності при безперервному режимі застосуванні капецитабіну у комбінації  з іншими лікарськими засобами

Зміну дози при виникненні явищ токсичності при безперервному режимі застосування Кселоди^® у комбінації з іншими лікарськими засобами необхідно проводити відповідно до таблиці 3 для капецитабіну та відповідно до інструкцій для медичного застосування інших лікарських засобів.

Корекція дози в особливих випадках

Хворі з порушеннями функції печінки

Даних з безпеки та ефективності у пацієнтів з порушенням функції печінки недостатньо для надання рекомендацій з корекції дози. Немає інформації про порушення функції печінки внаслідок цирозу або гепатиту.

Хворі з порушеннями функції нирок

Капецитабін протипоказаний хворим з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв за Кокрофтом-Голтом на початковому рівні). Частота виникнення побічних реакцій ІІІ або ІV ступеня у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв на початковому рівні) підвищується порівняно з таким у загальній популяції. Для хворих з вихідною помірною нирковою недостатністю  рекомендовано зменшити початкову дозу до 75 % від стандартної (1250 мг/м²). Для хворих з вихідною помірною нирковою недостатністю  зниження початкової дози 1000 мг/м² не потрібне. Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 51-80 мл/хв) корекція початкової дози не потрібна.

Рекомендується етельний моніторинг та негайне переривання лікування при виникненні побічних явищ 2, 3 або 4 ступенів, а також, подальше коригування дози відповідно до таблиці 3. При зниженні рівня креатиніну менше 30 мл/хв лікування Кселодою^® необхідно припинити. Рекомендації щодо корекції дози при помірній нирковій недостатності однакові як при монотерапії капецитабіном, так і при комбінованій терапії.

Хворі літнього віку

Коригування початкової дози при монотерапії капецитабіном не потрібне. Проте у хворих    ≥60 років явища ІІІ та ІV ступенів токсичності розвивалися частіше, ніж у молодших пацієнтів.

Рекомендується ретельний моніторинг стану хворих ≥60 років. При застосуванні Кселоди^® в комбінації з іншими лікарськими засобами у хворих літнього віку (≥ 65 років) відзначалася більша частота небажаних ефектів ІІІ та ІV ступенів токсичності, які призвели до відміни лікування, порівняно з хворими молодшого віку.

При лікуванні Кселодою^® у комбінації з доцетакселом у хворих віком понад 60 років відзначалося збільшення частоти небажаних ефектів ІІІ та ІV ступенів токсичності. Пацієнтам цієї вікової категорії при комбінованому лікуванні Кселодою^® та доцетакселом рекомендується зменшити початкову дозу Кселоди^® до 75 % (950 мг/м² двічі на добу). При відсутності явищ токсичності при лікуванні пацієнтів ≥60 років зниженою початковою дозою капецитабіну у комбінації з доцетакселем, дозу капецитабіну можна поступово збільшити до 1250 мг/м² двічі на добу.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Загальний профіль безпеки Кселоди^® базується на основі даних більше 3000 пацієнтів, які отримували лікування Кселодою^® в режимі монотерапії чи в комбінації з різними схемами хіміотерапії для різних показань для застосування. Профіль безпеки монотерапії Кселодою^® при метастатичному раку молочної залози, метастатичному колоректальному раку та раку ободової кишки в ад’ювантній терапії є порівнянним.

Найбільш частими і/або клінічно значимими побічними реакціями, пов’язаними з лікуванням, були реакції з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, блювання, біль у животі, стоматит), долонно-підошовний синдром (долонно-підошовна еритродизестезія), слабкість, астенія, анорексія, кардіотоксичність, прогресування порушення ниркової функції у пацієнтів з нирковою недостатністю, тромбоз/емболія.

Побічні реакції, які, на думку дослідника, розглядались як можливо, ймовірно чи віддалено пов’язані із застосуванням Кселоди^®, були отримані у клінічних дослідженнях монотерапії Кселодою^® та в клінічних дослідженнях застосування Кселоди^® у комбінації з різними схемами хіміотерапії для різних показань для застосування.

Для опису частоти побічних реакцій використовуються наступні категорії: дуже часті               (≥1/10), часті (від  ≥1/100 до <1/10), нечасті (від ≥1/1000 до <1/100), рідкі (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідкі (<1/10000). У кожній групі побічні реакції представлені в порядку зменшення тяжкості.

Монотерапія Кселодою^®

Нижче наведені побічні реакції, пов’язані з монотерапією капецитабіном, на основі об’єднаного аналізу даних безпеки, одержаних із трьох основних досліджень за участю 1900 пацієнтів (М66001, SO14695 та SO14796). Побічні реакції внесені у відповідну групу за частотою згідно із загальною частотою в об’єднаному аналізі.

Інфекції та інвазії: часті – герпес (вірусна інфекція), назофарингіт, інфекції нижніх дихальних шляхів; нечасті – сепсис, інфекції сечових шляхів, целюліт (запалення пухкої клітковини), тонзиліт, фарингіт, кандидоз ротової порожнини, грип, гастроентерит, грибкова інфекція, інфекція, абсцес зубів.

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення: нечасті – ліпома.

З боку системи крові та лімфатичної системи: часті – анемія, нейтропенія; нечасті – фебрильна нейтропенія, панцитопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, гемолітична анемія, збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНО)/подовження протромбінового часу.

З боку імунної системи: нечасті – реакції підвищеної чутливості.

З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часті – анорексія; часті – дегідратація, зменшення маси тіла; нечасті – цукровий діабет, гіпокаліємія, розлади апетиту, знижене харчування, гіпертригліцеридемія.

Психічні розлади: часті – безсоння, депресія; нечасті – сплутаність свідомості, гострий тривожний стан з реакцією паніки, депресивний настрій, зниження лібідо.

Неврологічні розлади: часті – головний біль, загальмованість, запаморочення, парестезії, спотворення смаку; нечасті – афазія, порушення пам’яті, атаксія, синкопе, розлади балансу, чутливі розлади, периферична нейропатія.

З боку органів зору: часті – сльозоточивість, кон’юнктивіт, подразнення органів зору; нечасті – зниження гостроти зору, диплопія.

З боку органів слуху та лабіринту вуха: нечасті – запаморочення, біль у вухах.

Кардіальні порушення: нечасті – нестабільна стенокардія, стенокардія, ішемія міокарда, фібриляція передсердь, аритмія, тахікардія, синусова тахікардія, відчуття серцебиття. Судинні розлади: часті – тромбофлебіт; нечасті – тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпертензія, петехії, артеріальна гіпотензія, приливи, периферичне відчуття холоду.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часті – задишка, носові кровотечі, кашель, ринорея; нечасті – легенева емболія, пневмоторакс, кровохаркання, астма, задишка при фізичному навантаженні.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часті – діарея, блювання, нудота, стоматит, біль у животі; часті – шлунково-кишкові кровотечі, запори, біль у верхніх відділах живота, диспепсія, метеоризм, сухість у роті; нечасті – кишкова непрохідність, асцит, ентерит, гастрит, дисфагія, біль у нижніх відділах живота, езофагіт, абдомінальний дискомфорт, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, коліт, кров у фекаліях.

З боку гепатобіліарної системи: часті – гіпербілірубінемія, відхилення рівня функціональних печінкових тестів; нечасті – жовтяниця.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часті – долонно-підошовний синдром; часті – висипання, алопеція, еритема, сухість шкіри, свербіж, гіперпігментація шкіри, макулярне висипання, злущення шкіри, дерматит, порушення пігментації, порушення з боку нігтів; нечасті – утворення пухирів та виразок на шкірі, висипання, кропив’янка, реакції фоточутливості, еритема долонь, набряк обличчя, пурпура, зворотний променевий синдром.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часті – біль у кінцівках, біль у спині, артралгія; нечасті – набряк суглобів, біль у кістках, біль обличчя, ригідність опорно-рухової системи, слабкість у м’язах.

З боку нирок та сечовидільної системи: нечасті – гідронефроз, нетримання сечі, гематурія, ніктурія, підвищення рівня креатиніну крові.

Розлади репродуктивної системи та молочних залоз: нечасті – вагінальні кровотечі.

Загальні розлади: дуже часті – слабкість, астенія; часті – підвищення температури, периферичні набряки, нездужання, біль у грудній клітці; нечасті – набряк, лихоманка, грипоподібні симптоми, озноб, підвищення температури.

У даному контексті під «часті побічні реакції» у підрозділі «Монотерапія Кселодою^®» вказані тяжкі побічні реакції і/або побічні реакції, що загрожують життю (3-4 ступеня), або медично значущі побічні реакції.

Комбінована терапія

Нижче наведені побічні реакції, зареєстровані при застосуванні Кселоди^® у комбінації з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях до застосування на основі даних з безпеки від більш ніж 3000 пацієнтів, додатково до вже зареєстрованих при монотерапії і/або спостерігалися з вищою частотою у будь-якому з основних клінічних досліджень.

Деякі побічні реакції часто спостерігаються при хіміотерапії (наприклад, периферична чутлива невропатія при застосуванні доцетакселу чи оксаліплатину, реакції підвищеної чутливості при застосуванні бевацизумабу). Однак не можна виключити посилення вказаних побічних явищ при застосуванні Кселоди^®.

Інфекції та інвазії: часті – оперізувальний лишай, інфекції сечовивідних шляхів, кандидоз ротової порожнини, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт, грип, інфекції*, герпес ротової порожнини.

З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часті – нейтропенія*, лейкопенія*, нейтропенічна гарячка*, тромбоцитопенія*, анемія*; часті – пригнічення кісткового мозку, фебрильна нейтропенія*.

З боку імунної системи: часті – реакції підвищеної чутливості.

З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часті – зниження апетиту; часті – гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіперглікемія.

Психічні розлади: часті – розлади сну, неспокій.

Неврологічні розлади: дуже часті – парестезії та дизестезії, периферична нейропатія, периферична чутлива нейропатія, спотворення смаку, головний біль; часті – нейротоксичність, тремор, невралгія, реакції підвищеної чутливості, гіпестезія.

З боку органів зору: дуже часті – сльозоточивість; часті – порушення зору, сухість в очах, біль в очах, порушення зору, розпливчатий зір.

З боку органів слуху та лабіринту вуха: часті – дзвін у вухах, зниження слуху.

Кардіальні порушення: часті – фібриляція передсердь, ішемія/інфаркт міокарда.

Судинні розлади: дуже часті – набряки нижніх кінцівок, артеріальна гіпертензія, тромбоз/емболія*; часті – припливи, артеріальна гіпотензія, гіпертензивний криз, гіперемія, флебіт.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часті – ангіна, дизестезія глотки; часті – гикавка, фаринголарингеальний біль, дисфонія.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часті – запор, диспепсія; часті – кровотечі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, виразки слизової оболонки ротової порожнини, гастрит, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, біль у роті, дисфагія, ректальна кровотеча, біль у нижніх відділах живота, дизестезії ротової порожнини, парестезії ротової порожнини, гіпестезія ротової порожнини, дискомфорт у животі.

З боку гепатобіліарної системи: часті – відхилення рівня функціональних печінкових тестів.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часті – алопеція, порушення з боку нігтів; часті – гіпергідроз, еритематозні висипання, кропив’янка, нічна підвищена пітливість.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже часті – артралгії, міалгії, біль у кінцівках; часті – біль у щелепах, м’язові спазми, тризм, слабкість у м’язах.

З боку нирок та сечовидільної системи: часті – гематурія, протеїнурія, зниження кліренсу креатиніну нирками, дизурія.

Загальні розлади: дуже часті – підвищення температури тіла, слабкість, загальмованість*, чутливість до підвищеної температури, астенія; часті – запалення слизових оболонок, біль у кінцівках, больові відчуття, озноб, біль у грудній клітці, грипоподібні симптоми, гарячка*, інфузійні реакції, реакції у місці введення, біль у місці інфузії, біль у місці ін’єкції.

Пошкодження (травми, рани), отруєння: часті – забій.

*Частота включає всі ступені тяжкості, за винятком побічних реакцій, відзначених знаком «*», що включали лише побічні реакції ІІІ-ІV ступеня.

Досвід постмаркетингового застосування

З боку органів зору: рідко – стеноз слізної протоки, розлади рогівки, кератит, точковий кератит.

Кардіальні порушення: рідко – фібриляція шлуночків, подовження інтервалу QT, піруетна шлуночкова тахікардія, брадикардія, вазоспазм.

З боку гепатобіліарної системи: рідко – печінкова недостатність та холестатичний гепатит.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: рідко – шкірний червоний вовчак; дуже рідко – тяжкі шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз.

З боку нирок та сечовидільної системи: рідко – гостра ниркова недостатність внаслідок зневоднення.

Окремі побічні реакції

Долонно-підошовний синдром

При застосуванні капецитабіну у дозі 1250 мг/м² двічі на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості в дослідженнях монотерапії (ад’ювантної терапії раку ободової кишки, лікування метастазуючого колоректального раку, лікування раку молочної залози) реєструвався у      53-60 % пацієнтів та у 63 % хворих із метастазуючим раком молочної залози у групі лікування капецитабіном/доцетакселом. При застосуванні капецитабіну в дозі 1000 мг/м² двічі на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості спостерігався у 22-30 % хворих, які отримували комбіноване лікування з капецитабіном.

Метааналіз даних від більш ніж 4700 пацієнтів 14 клінічних досліджень продемонстрував, що долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості при застосуванні капецитабіну у режимі монотерапії або комбінованого лікування з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях для застосування (рак ободової кишки, колоректальний рак, рак шлунка, рак молочної залози) виникав у 43 % (2066) хворих у середньому через 239 днів після початку лікування капецитабіном (95 % ДІ 201-288). З підвищеним ризиком розвитку долонно-підошовного синдрому при всіх досліджених комбінаціях статистично достовірно були пов’язані наступні коваріанти: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), зменшення кумулятивної дози капецитабіну (0,1*кг), збільшення відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікування, збільшення тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років), жіноча стать, добрий початковий загальний статус пацієнта (0 проти ≥ 1).

Діарея

Виникнення діареї під час лікування Кселодою^® спостерігали у майже 50 % хворих. За результатами мета-аналізу даних від більш ніж 4700 пацієнтів 14 клінічних досліджень, з підвищеним ризиком розвитку діареї при всіх досліджених комбінаціях статистично достовірно були пов’язані наступні коваріанти: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), збільшення тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років), жіноча стать. Зі зниженням ризику розвитку діареї статистично достовірно були пов’язані наступні коваріанти: зростання кумулятивної дози капецитабіну (0,1*кг) та відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікування.

Кардіотоксичність

Окрім вказаних кардіальних побічних реакцій, були зареєстровані наступні побічні реакції з частотою менше 0,1 % при монотерапії капецитабіном на основі об’єднаного аналізу даних з безпеки 949 пацієнтів 7 клінічних досліджень (2 – фази ІІІ і 5 – фази ІІ при метастатичному колоректальному раку та метастатичному раку молочної залози): кардіоміопатія, серцева недостатність, шлуночкові екстрасистоли, раптова смерть.

Енцефалопатія

Окрім указаних побічних реакцій, монотерапія Кселодою^® на основі об’єднаного аналізу даних з безпеки 7 клінічних досліджень асоціювалась із виникненням енцефалопатії з частотою менше 0,1 %.

Побічні реакції в особливих групах пацієнтів

Хворі літнього віку: у пацієнтів віком ≥60 років, які отримували монотерапію Кселодою^® та комбіноване лікування Кселодою^® та доцетакселом, спостерігався підвищений ризик частоти виникнення побічних реакцій ІІІ та ІV ступеня та серйозних побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням, порівняно з пацієнтами віком <60 років. У більшої кількості пацієнтів віком ≥60 років, які отримували комбіноване лікування Кселодою^® та доцетакселом, спостерігалося більш раннє припинення лікування у результаті побічних реакцій порівняно з пацієнтами віком <60 років.

Мета-аналіз даних від більш ніж 4700 пацієнтів 14 клінічних досліджень продемонстрував, що у дослідженнях усіх комбінацій з віком (збільшення віку на 10 років) спостерігали статистично достовірне збільшення ризику розвитку долонно-підошовного синдрому та діареї, а також зниження ризику розвитку нейтропенії.

Стать

Метааналіз даних від більш ніж 4700 пацієнтів 14 клінічних досліджень при об’єднанні даних усіх досліджень продемонстрував, що жіноча стать статистично достовірно пов’язана з підвищеним ризиком розвитку долонно-підошовного синдрому та діареї, а також зниженням ризику розвитку нейтропенії.

Хворі з порушенням функції нирок

У хворих з порушенням функції нирок до початку лікування, які отримували монотерапію Кселодою^® (з приводу колоректального раку), спостерігалося підвищення частоти побічних реакцій ІІІ і ІV ступеня, пов’язаних із лікуванням, порівняно з хворими з нормальною функцією нирок (36 % – у хворих без порушення функції нирок (N=268), 41 % – у хворих з нирковою недостатністю легкого ступеня (N=257) та 54 % – у хворих з помірною нирковою недостатністю (N=59)).  У хворих з помірною нирковою недостатністю частіше виникала необхідність у зниженні дози (44 %) порівняно з 33 % та 32 % хворих без ниркової недостатності та нирковою недостатністю легкого ступеня відповідно, та частіше спостерігалася передчасна відміна лікування (у 21 % хворих під час перших двох курсів) порівняно з 5 % та 8 % у хворих з відсутністю порушення функції нирок та нирковою недостатністю легкого ступеня.

Передозування. Симптоми гострого передозування: нудота, блювання, діарея, мукозит, подразнення шлунково-кишкового тракту та кровотечі, а також пригнічення кісткового мозку. Лікування повинно включати стандартні терапевтичні та підтримуючі заходи з метою корекції клінічних проявів та запобігання можливих ускладнень.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у чоловіків та жінок

Жінкам репродуктивного віку слід порадити запобігати вагітності протягом лікування капецитабіном. При настанні вагітності протягом лікування слід роз’яснити пацієнтці потенційний негативний вплив на плід. Слід застосовувати ефективні методи контрацепції протягом лікування.

Вагітність

Застосування Кселоди^® у вагітних не вивчалося, однак можна припустити, що застосування Кселоди^® може бути шкідливим для плода при застосуванні вагітним. У дослідженнях репродуктивної токсичності у тварин капецитабін спричиняв ембріолетальність та тератогенність, які є очікуваними ефектами похідних фторпіримідину. У період вагітності застосовувати Кселоду^® не слід.