Тасигна інструкція виробника
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
TAСИГНА
(TASIGNA®)
Склад:
діюча речовина: 1 капсула містить 220,6 мг нілотинібу гідро хлориду, що відповідає 200 мг нілотинібу основи;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, кросповідон, полоксамер 188, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, желатин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172).
Лікарська форма. Капсули тверді.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази.
Код АТС L01X E08.
Клінічні характеристики.
Показання.
Хронічна та прискорена фази хронічної мієлоїдної лейкемії (ХМЛ) при наявності філадельфійської хромосоми у дорослих із резистентністю або непереносимістю попередньої терапії, включаючи іматиніб.
Протипоказання. Підвищена чутливість до нілотинібу та інших компонентів препарату.
Період вагітності та годування груддю. Дитячий вік.
Спосіб застосування та дози.
Tерапію повинен призначати лікар, який має досвід лікування пацієнтів з ХМЛ.
Лікування продовжують доти, поки є відповідь на терапію. Тасигну дорослі приймають по 400 мг двічі на добу, запиваючи водою, за дві години до прийому їжі або за годину після, приблизно з 12- годинним інтервалом.
Тасигна може призначатися у комбінації з препаратами гемопоетичного фактора росту, такими як еритропоетин або G-CSF, з гідроксисечовиною або анагрелідом, якщо є клінічна обгрунтованість.
Корекція дози.
Можлива тимчасова відміна лікування або зменшення дози Тасигни для зниження гематологічної токсичності (нейтропенії, тромбоцит опенії), які не пов'язані з самою лейкемією.
Встановлення дози при нейтропенії та тромбоцит опенії
Хронічна або прискорена фаза ХМЛ для дози 400 мг двічі на добу.
Абсолютна кількість нейтрофілів (АКН)<0,5х 109/л або кількість тромбоцитів <50х109/л
1. Припинити прийом Тасигни і контролю вати картину крові.
2. Поновити прийом протягом двох тижнів у попередній дозі, якщо АКН>0,5х 109/л та/або тромбоцити > 50 х 109/л.
3. Якщо кількість формених елементів крові залишається низькою, може бути необхідним зменшення дози до 400 мг один раз на добу.
Якщо виникає тяжка не гематологічна токсичність, лікування препаратом слід припинити. Після нормалізації стану можливе поновлення прийому в дозі 400 мг 1 раз на добу та згодом у дозі 400 мг двічі на добу.
Може спостерігатися безсимптомне підвищення сироваткової ліпази. Деякі випадки цих підвищень асоціюються з клінічними симптомами панкреатиту та абдомінальним болем. Загалом це підвищення клінічно контролюється у більшості пацієнтів та не потребує зниження дози або припинення лікування. При підвищенні ліпази до III - IV ступеня токсичності дози знижують до 400 мг один раз на добу.
Більша кількість випадків лабораторних відхилень білірубіну та печінкових трансаміназ у пацієнтів бувають низького ступеня токсичності і не потребують припинення лікування або зменшення дози. При підвищенні білірубіну до III - IV ступеня токсичності дози знижуються до 400 мг один раз на добу.
Якщо прийом дози пропущено, хворий не повинен приймати додаткову дозу разом з наступною призначеною.
Пацієнти літнього віку. Немає значних відмінностей у плані безпеки та ефективності у пацієнтів старше 65 років порівняно з особами віком від 18 до 65 років.
Побічні реакції.
Найчастіше спостерігалися не гематологічні побічні реакції - висипання, свербіж, нудота, головний біль, втомлюваність, запор, діарея, біль у кістках, артралгія, судоми та периферичний набряк. Більшість цих побічних реакцій були легкі або помірні.
Гематологічні побічні реакції, що виникали в процесі лікування, включали тромбоцит опенію (27 %), нейтропенію (15 %) та анемію (13 %). Плевральний та перикардіальний випіт, а також затримка рідини виникали менше ніж у 1 % пацієнтів. Про гастроінтестинальні геморагії та крововиливи в мозок повідомлялося відповідно у 3 % та 1 % пацієнтів.
Небажані реакції, що описані менше ніж у 5 % пацієнтів, надані з використанням критеріїв оцінки частоти: дуже часто (≥1/10), часто (≥ 1/10 до ≤1/100), рідко (≥ 1/100 до ≤ 1/1000), дуже рідко (≤ 1/1000).
У рамках кожної групи за частотою побічні реакції наведені в порядку зниження тяжкості.
Розлади з боку нервової системи: дуже часто - головний біль; часто - запаморочення, парестезії, порушення смаку, тремор; рідко - інтракраніальні геморагії, гіпоастезії, мігрень, гіперестезії; дуже рідко - набряк мозку, периферична нейропатія, неврит зорового нерва.
Розлади з боку ШКТ: часто – диспепсія, метеоризм, зменшення апетиту, анорексія; рідко - дискомфорт у черевній порожнині, панкреатит, гастроезофагеальний рефлюкс, мелена, виразки у ротовій порожнині (стоматит), сухість у роті; дуже рідко - виразка шлунка, гастрит, гастроінтестинальна виразкова перфорація, гематемезис, езофагіт, часткова непрохідність кишечнику.
Шкірні реакції: дуже часто - висипання, свербіж; часто - алопеція, еритема, набряк обличчя, сухість шкіри, підвищена пітливість, екзема, гнійничкові висипання; дуже рідко – ексфоліативні висипання, вузликова еритема, фото чутливість.
Порушення метаболізму: часто - гіперкаліємія, гіпомагнеземія; рідко – зневоднення, гіперглікемія, гіпонатріємія, збільшення апетиту, збільшення маси тіла.
Розлади з боку кістково-мязової системи: часто - міалгія, артралгія, м'язові спазми табіль.
Серцево-судинні розлади: часто - артеріальна гіпертензія, відчуття жару, утворення гематом, екхімозів; частота невідома – артеріальна гіпотензія, тромбоз, носові кровотечі.
Розлади з боку серцевої діяльності: рідко - стенокардія, інфаркт міокарда, випіт у порожнину перикарда, фібриляція передсердь, кардіомегалія, подовження інтервалу Q-T на електрокардіограмі, перикардит, дисфункція шлуночків, серцева недостатність, мерехтіння передсердь, брадикардія.
Ниркові та уринальні порушення:часто – полакіурія; рідко – дизурія, позиви до сечовипускання; частота невідома - ниркова недостатність.
Розлади з боку дихальної системи: часто - задишка при фізичному навантаженні, кашель, дисфонія; рідко - фаринголарингеальний біль, випіт у плевру, набряк легенів, подразнення горла.
Порушення з боку репродуктивної системи: рідко - біль у молочних залозах, гінекомастія, порушення еректильної функції.
Інфекції та інвазії: рідко - пневмонії, інфекції сечостатевої системи, гастроентерити, фарингіти; дуже рідко – сепсис, бронхіти, герпес, грибкові інфекції.
Психічні розлади: часто – безсоння; рідко – тривожність; частота невизначена - сплутаність свідомості, дезорієнтація, депресивний настрій.
Порушення з боку кровотворної системи: часто – нейтропенія; рідко – панцитопенія.
Розлади з боку органа зору: часто – геморагії, зменшення гостроти зору, пері орбітальний набряк, конюнктивіт, подразнення та сухість ока; дуже рідко – папілоедема, диплопія, нечіткість зору, припухлість ока, блефарит, світлобоязнь, біль в оці.
Розлади з боку органа слуху: часто - вертиго; рідко – зниження слуху, біль в усі.
Гепатобіліарні порушення: частота невідома – гепатит, жовтяниця.
Ендокринні порушення: рідко - гіпертиреоїдизм; дуже рідко – гіпотиреоїдизм, тиреоїдит.
Загальні порушення: часто – затримка рідини та набряки, гіпертермія, нездужання; рідко – грипоподібний стан, біль у грудній клітці, гарячка.
Лабораторні показники: дуже часто - підвищення рівня ліпази; часто – підвищення рівнів аланін амінотрансфер ази, аспартатамінотрансфер ази, білірубіну в крові, підвищення рівня амілази в крові, зниження маси тіла, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, підвищення рівня γ-глютамілтрансфер ази, креатинфосфокінази в крові, підвищення рівня глюкози в крові; рідко – підвищення рівня лактатдигідрогенази в крові, зниження вмісту глюкози в крові, підвищення креатині ну в крові, підвищення рівня сечовини в крові; частота невідома - підвищення рівня тропоніну, зниження некон'югованого білірубіну, зниження калію в крові.
Передозування.
Про випадки передозування не повідомлялось. У разі передозування лікування симптоматичне.
Застосування в період вагітності або годування груддю.
В період вагітності застосовувати препарат протипоказано. Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективну контрацепцію протягом лікування препаратом. У дослідженнях було встановлено екскрецію нілотинібу в молоко. Жінки, які приймають Тасигну, повинні відмовитись від годування груддю.
Діти.
Досвід застосування Тасигни у дітей відсутній, тому не слід застосовувати препарат цій віковій категорії пацієнтів.
Особливості застосування.
Мієлосупресія. Лікування препаратом пов× язане з тромбоцит опенією, нейтропенією та анемією, частіше зустрічається у пацієнтів з хронічною мієлоїдною лейкемією прискореної фази.
Розгорнутий аналіз крові слід проводити кожні два тижні протягом перших двох місяців і в наступному - кожен місяць або за клінічними показаннями. Мієлосупресія у більшості випадків оборотна і регулюється зменшенням дозування або припиненням лікування.
Пролонгація інтервалу Q-T.
Нілотиніб здатен пролонгувати ре поляризацію шлуночків серця (Q-T-інтервал). Пацієнтам, у яких можливий розвиток пролонгації інтервалу Q-T, слід застосовувати Тасигну з обережністю. Група ризику включає пацієнтів з гіпокаліємією та гіпомагніємією, пацієнтів із вродженим синдромом пролонгації інтервалу Q-T, пацієнтів, які приймають анти аритмічні препарати або інші лікарські засоби, які можуть призвести до подовження інтервалу Q-T. Гіпокаліємія та гіпомагніємія повинні бути відкориговані до початку прийому Тасигни.
Печінкова недостатність.
Дослідження у пацієнтів з порушенням печінкової функції не проводились. Клінічні дослідження виключали пацієнтів з перевищенням верхньої межі норми AЛT або AСT > 2,5 разу (або 5 раз, якщо є зв'язок із захворюванням) та/або загальним білірубіном у 1,5 разу вище верхньої межі норми. При призначенні препарату цій категорії пацієнтів слід бути обережним.
Ниркова недостатність.Клінічні дослідження у пацієнтів з порушенням функції нирок не проводились. Клінічні дослідження виключали пацієнтів із концентрацією сироваткового креатині ну у більше ніж 1,5 разу вище від верхнього рівня нормального діапазону. Нілотиніб та його метаболіти не екскретуються нирками, тому не передбачається зменшення загального кліренсу нілотинібу з організму у пацієнтів з нирковою недостатністю.
Хвороби серця. Дослідження серед пацієнтів зі значними кардіальними синдромами (наприклад, повна блокада лівого пучка, нестабільна стенокардія, неконтрольована застійна серцева недостатність або недавній інфаркт міокарда) не проводились.У пацієнтів з панкреатитом в анемнезі рекомендовано призначати препарат з обережністю.
Тасигна не рекомендована пацієнтам з непереносимістю лактози, вираженим дефіцитом лактази або синдромом зниженого всмоктування глюкози-галактози.
Тасигну не слід приймати разом із грейпфрутовим соком та іншими продуктами, які є інгібіторами СYP3A4. Препарат слід приймати через дві години після їди або за одну годину до прийому їжі.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або робот зі іншими механізмами.Дослідження щодо впливу нілотинібу на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами не проводились. Пацієнти, які відчувають запаморочення, порушення зору або інші небажані ефекти, повинні утримуватись від керування авто транспортом та роботи з іншими механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Лікарські засоби, які підвищують концентрацію нілотинібу в сироватці крові.
Всмоктування та наступна елімінація системно абсорбованого нілотинібу може бути під впливом лікарських засобів, інгібіторів CYP3A4 та Р-глікопротеїну (Pgp). Відповідно на адсорбцію та елімінацію системно адсорбованого нілотинібу можуть впливати препарати, які взаємодіють з СYP3А 4 та Pgp. У здорових добровольців біодоступність нілотинібу збільшувалась у три рази при сумісному призначенні з потужними інгібіторами СYP3А 4, такими як кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, кларитроміцин, телітроміцин, ритонавір. Слід утримуватись від одночасного призначення Тасигни з інгібіторами СYP3A4 та застосовувати альтернативну супутню терапію без або з мінімальним інгібуванням СYP3A4.
Лікарські засоби, які зменшують концентрацію нілотинібу в сироватці крові.
Індуктори активності СYP3A4 збільшують метаболізм нілотинібу і таким чином зменшують концентрацію нілотинібу в плазмі. Супутнє введення лікарських засобів, індукторів СYP3A4 (фенітоїн, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, звіробій), може зменшувати експозицію нілотинібу. Пацієнтам, яким показані індуктори СYP3A4, необхідно розглянути питання про альтернативні препарати з меншим потенціалом індукції ферментів.
Лікарські засоби, концентрація яких змінюється в присутності нілотинібу.
Нілотиніб - конкурентний інгібітор СYP3A4, СYP2С 8, СYP2С 9, СYP2D6, значно збільшує концентрації лікарських засобів, які елімінуються з участю цих ферментів. Прийом разової дози Тасигни здоровими добровольцями у комбінації з мідазоламом збільшує силу дії мідазоламу на 30 %. При одночасному введенні субстратів цих ферментів, які мають вузький терапевтичний індекс, та Тасигни необхідно бути обережними. Відповідно при призначенні варфарину, який метаболізується СYP2D6 та СYP3A4, слід бути обережними. Треба розглядати інші препарати, в тому числі антикоагулянти.
Анти аритмічні препарати та інші лікарські засоби, які можуть пролонгувати інтервал Q-T.
Слід бути обережним при одночасному призначенні Тасигни пацієнтам, які мають або у яких можливе подовження інтервалу Q-T, включаючи пацієнтів, які приймають аміодарон, дизопірамід, прокаїнамід, хінідин, соталол та інші препарати, що можуть подовжувати інтервал Q-T (наприклад, хлорохін, халофантрин, кларитроміцин, галоперидол, метадон).
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Нілотиніб - інгібітор протеїнкіназної активності Bcr-abl онкопротеїну (гібридний ген) в лінійних клітинах і в первинних лейкозних клітинах з позитивною Філадельфійською хромосомою. Нілотиніб селективно інгібує проліферацію та індукує апоптоз як у клітинних лініях, так і в первинних лейкемічних клітинах з наявністю філадельфійської хромосоми. Препарат не ефективний або має незначний ефект проти більшості інших протеїнкіназ, включаючи серин – протеїнкінази (Src), за виключенням PDGF (тромбоцитарного фактора росту), Кіт (рецептору тирозинкіназної активності) та ефринрецепторних кіназ, які інгібуються при концентраціях у межах діапазону, що виникає після введення пероральної терапевтичної дози.
Фармакокінетика.
Всмоктування. Після прийому нілотинібу пікова концентрація його досягається протягом 3 годин. Всмоктування становить 30 %. При прийомі разом з їжею максимальна концентрація (Сmax) і площа під кривою залежності концентрації нілотинібу в сироватці від часу (AUC) порівняно з прийомом натще збільшується на 112 % та 82 % відповідно. При введенні через 30 хв або через 2 години після їди біодоступність нілотинібу збільшується на 29 % та 15 % відповідно.
Розподіл. Співвідношення нілотинібу в крові/плазмі становить 0,68. Зв'язування з білками плазми - приблизно 98 %.
Біо трансформація. Основними шляхами метаболізму є окиснення та гідроксилювання. Жоден з метаболітів не вносить значного вкладу в фармакологічну активність нілотинібу.
Елімінація. Після одноразового застосування нілотинібу понад 90 % дози елімінується протягом 7 днів переважно з калом (94 % дози). У незміненому вигляді виводиться 69 % прийнятої дози нілотинібу.
Лінійність/не лінійність. Експозиція нілотинібу в стані рівноваги залежить від дози. Добова сироваткова експозиція нілотинібу при дозуванні 400 мг двічі на добу була на 35 % вище, ніж з дозуванням 800 мг на добу. Релевантного збільшення експозиції для нілотинібу при збільшенні дози від 400 мг двічі на добу до 600 мг двічі на добу не відмічено.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: Тверді непрозорі капсули світло-жовтого кольору з написом червоного кольору „NVR/TKI”, вміст капсул - порошок майже білого або світло-жовтого кольору.
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 º С. Зберігати в недоступному для дітей місці.
Упаковка. По 14 капсул у блістері, по два блістери в упаковці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія для Новартіс Фарма АГ, Швейцарія.
Місцезнаходження. Шафхаусерштрассе, СН-4332 Штейн, Швейцарія.