Оксаліплатин Амаксу 5 мг/мл 10 мл (50 мг) №1 концентрат

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Оксаліплатин Амакса

Oxaliplatin Amaxa

Склад:

діюча речовина: оксаліплатин;

1 мл концентрату містить 5 мг оксаліплатину;

допоміжна речовина: вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група. Інші антинеопластичні засоби, сполуки платини.

Код ATХ L01X A03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Оксаліплатин Амакса – антинеопластичний лікарський засіб, що належить до нового класу сполук на основі платини, які містять комплекс атому платини з 1,2-діаміноциклогексаном (ДАЦГ) і оксалатну групу.

Оксаліплатин Амакса являє собою єдиний енантіомер (SP-4-2)-[(1R,2R)-циклогексан-1,2-діамін-kN, kN¢] [оксалато(2-)-kО, kО²] платини.

Оксаліплатин Амакса проявляє широкий спектр як цитотоксичності in vitro, так і протипухлинної активності in vivo на різноманітних моделях пухлинних систем, включаючи моделі колоректального раку людини. Оксаліплатин Амакса також демонструє in vitro та in vivo активність на різноманітних моделях резистентних до цисплатину пухлин.

Спостерігається як in vitro, так і in vivo синергічна цитотоксична дія у комбінації з 5-фторурацилом.

Дослідження механізму дії оксаліплатину, хоча і не до кінця ще поясненого, демонструють, що водні похідні, які утворюються внаслідок біотрансформації оксаліплатину, взаємодіють з ДНК з утворенням як між-, так і внутрішньоланцюгових перехресних зв’язків, що призводить до порушення синтезу ДНК і зумовлює цитотоксичну та протипухлинну дію.

У пацієнтів з метастазуючим колоректальним раком повідомлялось про ефективність оксаліплатину (85 мг/м² кожні 2 тижні) у поєднанні з 5-фторурацилом/фоліновою кислотою (5-ФУ/ФК) у трьох клінічних дослідженнях:

-          У дослідженні EFC2962 першої лінії лікування ІІІ фази з двома групами порівняння 420 пацієнтів були довільно розподілені або для лікування тільки 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=210), або для комбінованого лікування оксаліплатином та 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=210).

-          У порівняльному дослідженні EFC4584 ІІІ фази за участю трьох груп пацієнтів, які одержували лікування раніше, пацієнти у кількості 821 особи з резистентністю до комбінованого лікування іринотеканом (CPT-11) + 5-ФУ/ФК були довільно розподілені для лікування тільки 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=275), монотерапії оксаліплатином (N=275) або лікування комбінацією оксаліплатину з 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=271).

-          Неконтрольоване дослідження EFC2964 ІІ фази включало пацієнтів з резистентністю до лікування тільки 5-ФУ/ФК, які в рамках дослідження одержували комбіноване лікування оксаліплатином та 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=57).

Два рандомізованих клінічних дослідження EFC2962 за участю хворих, які отримували терапію першої лінії та EFC4584 за участю пацієнтів, які одержували лікування раніше, продемонстрували значно вищий рівень відповіді і триваліше виживання без прогресування захворювання (ВБП)/час до прогресування захворювання (ЧДП) порівняно з пацієнтами, які одержували тільки 5-ФУ/ФК. У дослідженні EFC4584, що проводилось за участю пацієнтів, які раніше проходили попереднє лікування та були несприйнятливі до нього, різниця медіани загальної виживаності (ЗВ) між групами лікування оксаліплатином та 5-ФУ/ФК порівняно з групою лікування тільки 5-ФУ/ФК не досягла статистично значущого рівня.

Таблиця 1

Рівень клінічної ефективності схеми FOLFOX4 порівняно з схемою LV5FU2

Частота виникнення терапевтичної відповіді, % (ДІ=95%) незалежний радіологічний контроль, аналіз серед усіх пацієнтів, залучених у дослідження (ІТТ-аналіз)	LV5FU2	FOLFOX4	Монотерапія оксаліплатином
Терапія першого вибору EFC2962 Відповідь оцінювалася кожні 8 тижнів	22 (16-27)	49 (42-56)	NA*
	Критерій P=0,0001
Пацієнти, які раніше отримували протипухлинне лікування EFC4584 (нечутливі до CPT-11 + 5-ФУ/ФК) Відповідь оцінювалася кожні 6 тижнів	0,7 (0,0-2,7)	11,1 (7,6-15,5)	1,1 (0,2-3,2)
	Критерій P<0,0001
Пацієнти, які раніше отримували протипухлинне лікування EFC2964 (нечутливі до 5-ФУ/ФК) Відповідь оцінювалася кожні 12 тижнів	NA*	23 (13-36)	NA*

NA* – не застосовується.

Таблиця 2

Медіана виживання без прогресування захворювання (ВБП) / медіана часу до прогресування (ЧДП): cхема FOLFOX4 порівняно зі схемою LV5FU2

Медіана ВБП/ЧДП місяці (ДІ = 95 %) незалежний радіологічний контроль ІТТ-аналіз	LV5FU2	FOLFOX4	Монотерапія оксаліплатином
Терапія першого вибору EFC2962 (ВБП)	6,0 (5,5-6,5)	8,2 (7,2-8,8)	NA*
	Логранговий критерій Р=0,0003
Пацієнти, які раніше отримували протипухлинне лікування EFC4584 (ЧДП) (нечутливі до CPT-11 + 5-ФУ/ФК)	2,6 (1,8-2,9)	5,3 (4,7-6,1)	2,1 (1,6-2,7)
	Логранговий критерій Р<0,0001
Пацієнти, які раніше отримували протипухлинне лікування EFC2964 (нечутливі до 5-ФУ/ФК)	NA*	5,1 (3,1-5,7)	NA*

NA* – не застосовується.

Таблиця 3

Медіана загального виживання (ЗВ): схема FOLFOX4 порівняно зі схемою LV5FU2

Медіана ЗВ, місяці (ДІ = 95 %) ІТТ-аналіз	LV5FU2	FOLFOX4	Монотерапія оксаліплатином
Терапія першого вибору EFC2962	14,7 (13,0-18,2)	16,2 (14,7-18,2)	NA*
	Логранговий критерій Р = 0,12
Пацієнти, які раніше отримували лікування EFC4584 (нечутливі до CPT-11 + 5-ФУ/ФК)	8,8 (7,3-9,3)	9,9 (9,1-10,5)	8,1 (7,2-8,7)
	Критерій P < 0,0001
Пацієнти, які раніше отримували лікування EFC2964 (нечутливі до 5-ФУ/ФК)	NA*	10,8 (9,3-12,8)	NA*

NA* – не застосовується.

Серед пацієнтів, які одержували лікування раніше (EFC4584) і мали симптоми на початку лікування, більша частина після лікування оксаліплатином та 5-ФУ/ФК відчули значне покращення симптомів, пов’язаних з захворюванням, порівняно з пацієнтами, які одержували лікування тільки 5-ФУ/ФК (27,7 % проти 14,6 %, р=0,0033).

Серед пацієнтів, які не одержували лікування раніше (EFC2962), не було виявлено статистично значущої різниці між двома групами лікування для будь-якого із 5 показників якості життя. Однак показники якості життя при вимірюванні показників загального стану здоров’я і болю був загалом кращий у контрольній групі та гірший за показниками нудоти і блювання у групі лікування оксаліплатином. У порівняльному дослідженні (EFC3313) ІІІ фази MOSAIC 2246 пацієнтів (899 в стадії ІІ/В2 за Дьюком та 1347 в стадії ІІІ/С за Дьюком), яким проводили ад’ювантну терапію, були довільно розподілені після повної резекції первинної пухлини раку товстого кишечнику або для лікування тільки 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=1123 (B2/C=448/675), або для комбінованого лікування оксаліплатином та 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=1123 (B2/C)=451/672).

Таблиця 4

EFC3313: 3-річне виживання без ознак захворювання (ІТТ-аналіз)* для усієї групи пацієнтів

Група лікування	LV5FU2	FOLFOX4
Відсоток хворих із 3-річним виживанням без рецидиву захворювання (ДІ = 95 %)	73,3 (70,6-75,9)	78,7 (76,2- 81,1)
Співвідношення ризиків (ДІ = 95 %)	0,76 (0,64-0,89)
Стратифікований логранговий критерій	P=0,0008

* Медіана подальшого спостереження становила 44,2 місяця (всі пацієнти спостерігались впродовж щонайменше 3 років після завершення лікування).

Дослідження продемонструвало загальну значущу перевагу з точки зору трирічної виживаності без ознак захворювання для групи лікування комбінацією оксаліплатину та 5-ФУ/ФК (FOLFOX4) порівняно з лікуванням тільки 5-ФУ/ФК (LV5FU2).

Таблиця 5

EFC3313: 3-річна виживаність без ознак захворювання (ІТТ-аналіз)* залежно від стадії хвороби

Стадія хвороби	Стадія ІІ (В2 за класифікацією Дьюка)		Стадія ІІІ (С за класифікацією Дьюка)
Лікувальна група	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Відсоток хворих з 3-річним виживанням без ознак захворювання (ДІ = 95 %)	84,3 (80,9-87,7)	87,4 (84,3-90,5)	65,8 (62,2-69,5)	72,8 (69,4-76,2)
Співвідношення ризиків (ДІ = 95 %)	0,79 (0,57-1,09)		0,75 (0,62-0,90)
Логранговий критерій	P=0,151		P=0,002

* Медіана подальшого спостереження становила 44,2 місяця (всі пацієнти спостерігались впродовж щонайменше 3 років після завершення лікування).

Загальна виживаність (аналіз наміру лікування).

На час проведення аналізу 3-річного виживання без ознак захворювання, який був первинною кінцевою точкою дослідження MOSAIC, 85,1 % пацієнтів залишилися живими у групі лікування FOLFOX4 проти 83,8 % у групі лікування LV5FU2. Це свідчило про загальне зменшення ризику смертності на 10 % на користь FOLFOX4, що не досягало статистично значимої різниці (співвідношення ризику = 0,90). Кількісні показники становили 92,2 % проти 92,4 % у підгрупі із захворюванням ІІ стадії (B2 за Дьюком) (співвідношення ризику = 1,01) та 80,4 % проти 78,1 % у підгрупі із захворюванням ІІІ стадії (С за Дьюком) (співвідношення ризику = 0,87) для FOLFOX4 та LV5FU2 відповідно.

Монотерапія оксаліплатином оцінювалась для педіатричної групи в 2 дослідженнях І фази (69 пацієнтів) і 2 дослідженнях ІІ фази (166 пацієнтів). В цілому лікування отримували 235 педіатричних пацієнтів (віком від 7 місяців до 22 років) з твердими пухлинами. Ефективність монотерапії оксаліплатином в педіатричних групах лікування встановлена не була. Набір в обох дослідженнях ІІ фази було зупинено через відсутність відповіді пухлини.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика окремих активних сполук не вивчалася. Фармакокінетика ультрафільтрованої платини, представленої сумішшю всіх вільних, активних та неактивних молекул платини, після двогодинної інфузії оксаліплатину у дозі 130 мг/м² кожні 3 тижні (від 1 до 5 циклів) та оксаліплатину у дозі 85 мг/м² кожні 2 тижні (від 1 до 3 циклів) представлена в таблиці 6.

Таблиця 6

Фармакокінетичні параметри платини, визначені в ультрафільтраті плазми після багаторазового введення оксаліплатину у дозі 85 мг/м² кожні 2 тижні або у дозі 130 мг/м² кожні 3 тижні

Доза	Cmаx (мкг/мл)	AUC0-48 (мкг·г/мл)	AUC (мкг·г/мл)	t1/2α (год)	t1/2β (год)	t1/2γ (год)	Vss (л)	Кліренс (л/г)
85 мг/м² cереднє стандартне відхилення	0,814 0,193	4,19 0,647	4,68 1,40	0,43 0,35	16,8 5,74	391 406	440 199	17,4 6,35
130 мг/м² середнє стандартне відхилення	1,21 0,10	8,20 2,40	11,9 4,60	0,28 0,06	16,3 2,90	273 19,0	582 261	10,1 3,07

Середні значення AUC_0–48 та C_max були визначені під час 3 циклу (85 мг/м²) або 5 циклу (130 мг/м²).

Середні значення AUC, V_ss та кліренсу (СL) були визначені під час 1 циклу.

Значення C_max, AUC, AUC_0–48, V_ss та кліренсу були визначені методом некомпартментного аналізу.

Значення t_1/2α, t_1/2β, t_1/2γ були визначені методом компартментного аналізу (об’єднані цикли 1 – 3).

Наприкінці двогодинної інфузії 15 % застосованої платини присутні у системному кровообігу, решта 85 % швидко розподіляються у тканинах або виводяться з сечею. Необоротне зв’язування з еритроцитами та білками плазми призводить до періодів напіввиведення у цих середовищах, близьких до природного обігу еритроцитів та альбуміну сироватки. Після застосування 85 мг/м² кожні 2 тижні або 130 мг/м² кожні 3 тижні накопичення в ультрафільтраті плазми не спостерігалось і фаза плато досягалась у даному середовищі в 1 циклі. Внутрішньосуб’єктна та міжсуб’єктна варіабельність в цілому є низькою.

Вважається, що біотрансформація in vitro є результатом неферментного розпаду, і не існує доказів опосередкованого цитохромом P450 метаболізму діаміноциклогексанового (DACH) кільця.

Оксаліплатин в організмі пацієнтів піддається екстенсивній біотрансформації, наприкінці двогодинної інфузії лікарський засіб у незміненому вигляді в ультрафільтраті плазми знайдено не було. У системному кровообігу було ідентифіковано декілька продуктів цитотоксичної біотрансформації, зокрема монохлор-, дихлор- і діаквапохідних DACH-платини, разом з цілим рядом неактивних кон’югатів.

Платина переважно виводиться з сечею, кліренс відбувається в основному впродовж перших 48 годин після застосування. На 5-й день приблизно 54 % загальної дози виводиться з сечею і <3 % з калом.

Вплив ниркової недостатності на розподіл оксаліплатину вивчали у пацієнтів з різним ступенем порушення ниркової функції. Оксаліплатин Амакса застосовувався в дозі 85 мг/м² пацієнтам контрольної групи з нормальною функцією нирок (CLcr>80 мл/хв, N=12) і пацієнтам з легким (CLcr= від 50 до 80 мл/хв, N=13) та середнім ступенем (CLcr = від 30 до 49 мл/хв, N=11) ниркової недостатності, а також у дозі 65 мг/м² пацієнтам з тяжким ступенем ниркової недостатності (CLcr<30 мл/хв, N=5). Медіана застосування препарату становила 9, 4, 6 і 3 цикли відповідно, і фармакокінетичні дані під час 1 циклу були отримані для 11, 13, 10 і 4 пацієнтів відповідно.

Спостерігалось збільшення показників AUC платини в ультрафільтраті плазми (УФП), AUC/доза та зниження загального і ниркового кліренсу (CL) та V_ss у міру збільшення ступеня ниркової недостатності, особливо у (малій) групі пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня: точкова оцінка (90 % ДІ) розрахункового середнього співвідношення залежно від стану ниркової функції порівняно з нормальною функцією нирок для AUC/доза становила 1,36 (1,08; 1,71); 2,34 (1,82; 3,01) і 4,81 (3,49; 6,64) у пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності відповідно.

Виведення оксаліплатину значною мірою корелює з кліренсом креатиніну. Загальний показник кліренсу платини в УФП становив відповідно 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) і 0,21 (0,15; 0,29), а для V_ss відповідно 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) і 0,27 (0,20; 0,36) для пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності. Таким чином, загальний кліренс з організму платини в УФП зменшився на 26 % при легкому, на 57 % при середньому, на 79 % при тяжкому ступенях ниркової недостатності порівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок.

Нирковий кліренс платини в УФП був меншим у пацієнтів з порушеннями функції нирок на 30 % при легкому, на 65 % при середньому та на 84 % при тяжкому ступені ниркової недостатності порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Спостерігалось збільшення бета-періоду напіввиведення платини в УФП у міру збільшення ступеня ниркової недостатності, переважно у групі пацієнтів із тяжким ступенем ниркової недостатності. Незважаючи на те, що кількість пацієнтів з тяжкою нирковою дисфункцією була невеликою, ці дані викликають занепокоєння стосовно пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня, і їх слід неодмінно брати до уваги, призначаючи оксаліплатин пацієнтам з нирковою недостатністю (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Особливі заходи безпеки»).

Клінічні характеристики.

Показання.

Оксаліплатин Амакса застосовується в комбінації із 5-фторурацилом (5-ФУ) та фоліновою кислотою (ФК);

- для ад’ювантної терапії III стадії (стадія С за класифікацією Дьюка) раку товстої кишки після повного видалення первинної пухлини;

- для лікування метастатичного колоректального раку.

Протипоказання.

Оксаліплатин протипоказаний для пацієнтів:

·        з підвищеною чутливістю до оксаліплатину або до будь-якої з допоміжних речовин;

·        у період годування груддю;

·        при мієлосупресії перед початком першого курсу лікування, за показниками вихідного рівня нейтрофілів < 2x10⁹/л та/або рівня тромбоцитів < 100x10⁹/л;

·        при периферичній сенсорній нейропатії з функціональним погіршенням перед початком першого курсу лікування;

·        при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Особливі заходи безпеки.

Застосування оксаліплатину обмежується медичними установами, що спеціалізуються на цитотоксичній хіміотерапії, і виконується лише під наглядом компетентного онколога.

Ниркова недостатність.

Пацієнтів з легким та середнім ступенем ниркової недостатності слід ретельно спостерігати щодо побічних реакцій і дози слід коригувати відповідно до токсичності (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Реакції гіперчутливості.

За пацієнтами з алергічними проявами в анамнезі при застосуванні інших препаратів, що містять платину, слід забезпечити спеціальне спостереження. У разі анафілактичних проявів слід негайно зупинити інфузію і розпочати відповідне симптоматичне лікування. Повторне призначення оксаліплатину таким пацієнтам є протипоказаним. Для усіх сполук платини повідомлялось про перехресні, іноді летальні реакції.

У разі екстравазації оксаліплатину слід негайно зупинити інфузію і розпочати звичайне місцеве симптоматичне лікування.

Неврологічні симптоми.

Слід ретельно контролювати неврологічну токсичність оксаліплатину, особливо якщо препарат застосовують разом з іншими лікарськими засобами, які характеризуються неврологічною токсичністю. Перед кожним застосуванням і періодично після застосування виконують неврологічне обстеження.

Для пацієнтів, у яких в ході інфузії або протягом кількох годин після 2-годинної інфузії розвивається гостра гортанно-глоткова дизестезія (див. розділ «Побічні реакції»), наступну інфузію оксаліплатину необхідно здійснювати впродовж 6 годин.

Периферична нейропатія.

Якщо проявляються неврологічні симптоми (парестезія, дизестезія), рекомендується нижчезазначене коригування дозування оксаліплатину відповідно до тривалості і серйозності симптомів:

·         якщо симптоми тривають довше ніж сім днів і є небезпечними, наступну дозу оксаліплатину зменшують з 85 до 65 мг/м² (антиметастатична терапія) або до 75 мг/м² (ад’ювантна терапія);

·         якщо до наступного циклу зберігається парестезія без функціонального порушення, наступну дозу оксаліплатину зменшують з 85 до 65 мг/м² (антиметастатична терапія) або до 75 мг/м² (ад’ювантна терапія);

·         якщо до наступного циклу зберігається парестезія із функціональним порушенням, застосування оксаліплатину припиняють;

·         якщо після припинення терапії оксаліплатином стан покращується, можна розглянути питання про поновлення терапії.

Пацієнтів слід повідомити про можливість постійних симптомів периферичної сенсорної нейропатії після закінчення лікування. Обмежені помірні парестезії або парестезії, які здатні впливати на функціональну діяльність, можуть зберігатися протягом більше 3 років після припинення ад’ювантного лікування.

Оборотний лейкоенцефалопатичний синдром (RPLS).

З пацієнтів, які отримували оксаліплатин у комбінованій хіміотерапії повідомлялось про випадки оборотного лейкоенцефалопатичного синдрому (RPLS, також відомого як PRES – синдром оборотної задньої енцефалопатії). RPLS – рідкісний, оборотний, швидко еволюціонуючий неврологічний стан, який може включати судоми, артеріальну гіпертензію, головний біль, сплутаність свідомості, сліпоту та інші зорові і неврологічні розлади (див. розділ «Побічні реакції»). Діагноз RPLS ґрунтується на підтвердженні методами візуалізації мозку, бажано МРТ (магнітно-резонансна томографія).

Нудота, блювання, діарея, дегідратація і гематологічні зміни.

Шлунково-кишкова токсичність, що проявляється у вигляді нудоти і блювання, потребує профілактичної та/або терапевтичної протиблювотної терапії (див. розділ «Побічні реакції»).

Гострою діареєю/блюванням можуть бути викликані дегідратація, паралітичний ілеус, кишкова непрохідність, гіпокаліємія, метаболічний ацидоз і ниркова недостатність, особливо при поєднанні оксаліплатину з 5-фторурацилом.

У разі розвитку гематологічної токсичності (кількість нейтрофілів <1,5x10⁹/л або тромбоцитів <50x10⁹/л) слід відкласти застосування наступного курсу терапії, поки гематологічні показники не повернуться до допустимих рівнів. Перед початком терапії і перед кожним наступним курсом слід виконувати повний аналіз крові із лейкограмою.

Пацієнтам слід належним чином повідомити про ризик розвитку діареї/блювання, мукозиту/стоматиту і нейтропенії після застосування оксаліплатину і 5-фторурацилу, щоб вони могли терміново зв’язатися з лікарем для відповідного лікування.

Якщо виникає мукозит/стоматит з або без нейтропенії, наступне лікування відкладається до одужання від мукозиту/стоматиту до 1 ступеня тяжкості або менше та/або поки кількість нейтрофілів не становитиме >1,5x10⁹/л.

Для оксаліплатину у комбінації з 5-фторурацилом (із фоліновою кислотою або без неї) потрібне коригування дози залежно від токсичності, пов’язаної із 5-фторурацилом.

У разі діареї 4 ступеня (за класифікацією ВООЗ), нейтропенії 3-4 ступенів (нейтрофіли <1,0x10⁹/л), тромбоцитопенії 3-4 ступеня (тромбоцити <50x10⁹/л) дозу оксаліплатину зменшують з 85 до 65 мг/м² (антиметастатична терапія) або до 75 мг/м² (ад’ювантна терапія).