Орунгал розчин по 10 мг/мл, 150 мл

діюча речовина: itraconazole;

1 мл розчину містить 10 мг ітраконазолу;

допоміжні речовини: циклодекстрини, кислота хлористоводнева концентрована, пропіленгліколь, натрію гідроксид, сахарин натрію, сорбіту розчин, що не кристалізується (Е 420), вишневий ароматизатор 1, вишневий ароматизатор 2, карамель, вода очищена.

Розчин оральний.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин від жовтого до світло-бурштинового кольору з ароматом вишні.

Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Ітраконазол. Код АТХ J02A C02.

Механізм дії.

Ітраконазол пригнічує грибкову 14α-деметилазу, що призводить до зниження синтезу ергостеролу клітинами грибів та, як наслідок, до порушення синтезу клітинних мембран грибів.

Взаємозв’язок фармакокінетики та фармакодинаміки.

Взаємозв’язок фармакокінетики та фармакодинаміки для ітраконазолу та для триазолів у цілому недостатньо зрозумілий та складний через обмежене розуміння протигрибкової фармакокінетики.

Механізм резистентності.

Резистентність грибів до азолів розвивається повільно і часто є результатом декількох генетичних мутацій. Описаними механізмами є:

• надмірна експресія гена ERG11, який кодує 14α-деметилазу (фермент-мішень);
• точкові мутації в ERG11, що призводить до зниження афінності 14α-деметилази до ітраконазолу;
• надмірна експресія переносника лікарського засобу, що в результаті підвищує відтік ітраконазолу з грибкових клітин (тобто видалення ітраконазолу з його мішені);
• перехресна резистентність. Перехресна резистентність серед лікарських засобів класу азолів спостерігалася в межах різновиду Candida, однак резистентність до одного з представників класу не обов’язково надає резистентності до інших азолів.

Контрольна точка.

Контрольні точки для ітраконазолу ще не були встановлені для грибів за допомогою методів EUCAST.

З використанням методів CLSI контрольні точки для ітраконазолу були встановлені тільки для різновидів Candida з поверхневих інфекцій слизових оболонок. Контрольні точки CLSI: чутливий ≤ 0,125 мг/л та резистентний ≥ 1 мг/л.

Поширеність набутої резистентності може змінюватися географічно і з часом для окремих видів, місцева інформація щодо резистентності є бажаною, особливо при лікуванні серйозних інфекцій. За необхідності потрібна порада експерта, якщо місцева поширеність резистентності є такою, що користь препарату щонайменше при  деяких видах інфекцій є сумнівною.

In vitro чутливість грибів до ітраконазолу залежить від розміру посівного матеріалу, температури інкубації, фази росту грибів та поживного середовища, яке використовується. З цих причин мінімальна пригнічувальна концентрація ітраконазолу може значно змінюватися. Чутливість ґрунтується на MIC90 < 1 мг ітраконазолу/л, немає ніякої кореляції між чутливістю in vitro та клінічною ефективністю.

Загальна фармакокінетична характеристика. Максимальна концентрація в плазмі крові (Cmax) досягається протягом 2,5 години після прийому перорального розчину. Внаслідок нелінійної фармакокінетики ітраконазол накопичується в плазмі протягом повторних прийомів. Стан рівноважних концентрацій, як правило, досягається протягом приблизно 15 днів зі значеннями Cmax і AUC, що у 4–7 разів вищі, ніж після прийому одноразової дози. Рівноважна Cmax приблизно 2 мкг/мл досягається після перорального застосування 200 мг один раз на добу. Кінцевий період напіввиведення ітраконазолу зазвичай становить від 16 до 28 годин після одноразової дози і збільшується до 34–42 годин при багаторазовому застосуванні. Після припинення лікування концентрація ітраконазолу в плазмі зменшується до рівня, який майже неможливо виявити, протягом 7–14 днів залежно від дози і тривалості лікування. Середній загальний кліренс плазми після внутрішньовенного введення ітраконазолу становить 278 мл/хв. Кліренс ітраконазолу зменшується при застосуванні вищих доз через насичуваний печінковий метаболізм.

Абсорбція. Ітраконазол швидко абсорбується після прийому перорального розчину. Максимальні рівні у плазмі крові спостерігаються через 2,5 години після прийому препарату натще. Абсолютна біодоступність ітраконазолу у разі застосування препарату після вживання їжі становить приблизно 55 % і збільшується на 30 % після прийому орального розчину Орунгал® натще. Експозиція ітраконазолу в плазмі при застосуванні перорального розчину вища, ніж при застосуванні капсул у тій самій дозі (див. розділ «Особливості застосування»).

Розподіл. Більша частина ітраконазолу у плазмі крові зв’язується з білками (99,8 %), альбумін є головним зв’язуючим компонентом (99,6 % для гідроксиметаболіту). Він також має спорідненість із ліпідами. Лише 0,2 % ітраконазолу у плазмі знаходиться у незв’язаному стані. Уявний об’єм розподілу ітраконазолу досить значний (> 700 л), що дає змогу припустити його значний розподіл у тканинах: концентрації у легенях, нирках, печінці, кістках, шлунку, селезінці та м’язах були у 2–3 рази вищими, ніж відповідні концентрації у плазмі крові, а накопичення у кератинових тканинах, зокрема шкірі, – в 4 рази вищими. Концентрації в спинномозковій рідині набагато нижчі, ніж у плазмі, проте ефективність щодо інфекцій спинномозкової рідини була продемонстрована.

Біотрансформація. Ітраконазол в основному метаболізується у печінці з утворенням великої кількості метаболітів. Як показали дослідження in vitro, фермент CYP3A4 є головним ензимом, включеним у метаболізм ітраконазолу. Основним метаболітом є гідроксиітраконазол, який in vitro чинить протигрибкову дію, порівнянну з такою у ітраконазолу. Рівень гідроксиітраконазолу у плазмі крові був майже у 2 рази вищий, ніж відповідний рівень ітраконазолу.

Виведення. Ітраконазол виводиться з організму головним чином у вигляді неактивних метаболітів із сечею (35 %) та калом (54 %) протягом одного тижня після перорального застосування. Ниркова екскреція ітраконазолу та активного метаболіту гідроксиітраконазолу становить менше 1 % від внутрішньовенно введеної дози. Після перорального застосування дози з радіоактивною міткою виведення ітраконазолу у незміненому вигляді з калом становило від 3 % до 18 % дози. Перерозподіл ітраконазолу з кератинових тканин є несуттєвим, виведення ітраконазолу з цих тканин пов’язане з епідермальною регенерацією. На відміну від плазми, концентрація в шкірі зберігається протягом 2–4 тижнів після припинення 4-тижневого лікування, а у нігтьовому кератині, де ітраконазол може бути виявлений через 1 тиждень після початку лікування, – протягом не менше 6 місяців після закінчення 3-місячного періоду лікування.

Особливі категорії пацієнтів.

Пацієнти з порушеннями функції печінки.

Ітраконазол метаболізується переважно в печінці. Фармакокінетичне дослідження застосування разової дози ітраконазолу 100 мг (одна капсула 100 мг) було проведено за участю 6 здорових та 12 хворих добровольців із цирозом печінки. Статистично значиме зниження Cmax в середньому на 47 % та дворазове збільшення періоду напіввиведення (t1/2) (37 ± 17 порівняно з 16 ± 5 годин) ітраконазолу відзначалось у пацієнтів, хворих на цироз печінки, порівняно зі здоровими добровольцями. Хоча загальна експозиція ітраконазолу на основі значення AUC була порівнянною у пацієнтів з цирозом та у здорових добровольців. Даних щодо довготривалого застосування ітраконазолу хворим із цирозом печінки немає (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Пацієнти з порушеннями функції нирок.

Дані щодо перорального застосування ітраконазолу пацієнтам із порушеннями функції нирок обмежені.

Фармакокінетичне дослідження застосування разової дози ітраконазолу 200 мг (4 капсули по 50 мг) було проведено у трьох групах хворих з нирковою недостатністю (уремія – 7; гемодіаліз – 7; безперервний амбулаторний перитонеальний діаліз – 5). У пацієнтів з уремією та середнім значенням кліренсу креатиніну 13 мл/хв × 1,73 м2 експозиція ітраконазолу була дещо зниженою. Це дослідження не продемонструвало істотного впливу гемодіалізу або безперервного амбулаторного перитонеального діалізу на фармакокінетику ітраконазолу (Tmax, AUC0–8год та Cmax). Профілі співвідношення концентрації в плазмі та часу продемонстрували широку міжсуб’єктну варіабельність у всіх трьох групах.

Після одноразового внутрішньовенного застосування середній кінцевий період напіврозпаду ітраконазолу у хворих з легкою (визначено в даному дослідженні як CrCl 50–79 мл/хв), помірною (CrCl 20–49 мл/хв) і тяжкою нирковою недостатністю (CrCl < 20 мл/хв) був подібним до того, що спостерігається у здорових добровольців (діапазон становить 42–49 годин проти 48 годин у пацієнтів з нирковою недостатністю та здорових добровольців відповідно). Загальна експозиція ітраконазолу, базуючись на AUC, була знижена у хворих з помірною та тяжкою нирковою недостатністю приблизно на 30 % та 40 % відповідно порівняно із суб’єктами з нормальною функцією нирок. Немає даних щодо довготривалого застосування ітраконазолу хворим з нирковою недостатністю.

Діаліз не впливає на період напіврозпаду або кліренс ітраконазолу чи гідроксиітраконазолу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Діти.

На основі двох фармакокінетичних досліджень за участю пацієнтів, хворих на нейтропенію, віком від 6 місяців до 14 років, які приймали оральний розчин ітраконазолу у дозі 5 мг/кг 1 або 2 рази на добу, було відмічено, що експозиція ітраконазолу була вищою у старших дітей (віком від 6 до 14 років) порівняно з такою у дітей молодшого віку. У всіх дітей Cmax ітраконазолу в плазмі крові досягалася протягом 3–5 днів з початку лікування і підтримувалася протягом усього періоду лікування.

Гідроксипропіл-β-циклодекстрин. При пероральному застосуванні біодоступність гідроксипропіл-β-циклодекстрину, який є розчинником, у комплексі з ітраконазолом становить менше 0,5 % і є аналогічною біодоступності гідроксипропіл-β-циклодекстрину окремо. Такий низький рівень біодоступності гідроксипропіл-β-циклодекстрину не змінюється після вживання їжі і подібний після одно- та багаторазового застосування.

Лікування кандидозу порожнини рота і/або стравоходу у ВІЛ-позитивних хворих або пацієнтів з імунодефіцитом.

Профілактика системних грибкових інфекцій, чутливих до ітраконазолу, коли стандартна терапія неприйнятна, у пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові або у разі пересадки кісткового мозку з високою ймовірністю нейтропенії (менше 500 клітин/мкл).

Підвищена індивідуальна чутливість до ітраконазолу або до будь-якої з допоміжних речовин препарату. Інформація щодо перехресної чутливості між ітраконазолом і іншими азольними протигрибковими засобами відсутня. Слід з обережністю призначати ітраконазол пацієнтам з підвищеною чутливістю до інших азолів.

Протипоказане одночасне застосування препарату Орунгал та субстратів CYP3A4. Підвищена концентрація цих препаратів у плазмі крові, викликана їх одночасним прийомом з ітраконазолом, може посилювати або подовжувати як терапевтичний, так і несприятливий ефект настільки, що можуть виникнути потенційно серйозні ускладнення. Підвищені концентрації деяких із цих препаратів в плазмі крові можуть призвести до подовження інтервалу QT (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Орунгал, розчин оральний, не слід застосовувати пацієнтам зі шлуночковою дисфункцією, такою як застійна серцева недостатність (ЗСН) або ЗСН в анамнезі, за винятком лікування життєво небезпечних або інших серйозних інфекцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Ітраконазол протипоказаний вагітним жінкам, за винятком лікування небезпечних для життя випадків системних мікозів, де потенційна користь переважає потенційну шкоду для плода. Жінки, здатні завагітніти, протягом терапії ітраконазолом повинні застосовувати належні методи контрацепції та продовжувати їх застосування до наступного менструального циклу після завершення терапії ітраконазолом (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

З оральним розчином Орунгал протипоказане одночасне застосування з такими препаратами: терфенадин, астемізол, мізоластин, бепридил, фелодипін, лерканідипін, нісолдипін, цизаприд, домперидон, дизопірамід, дофетилід, дронедарон, хінідин, левацетилметадол (левометадил), метадон, пімозид, сертиндол, луразидон, тикагрелор, галофантрин, ізавуконазол, налоксегол, ломітапід, аванафіл, дапоксетин, еліглустат, іринотекан, івабрадин, ранолазин, еплеренон, інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються за участю CYP3A4, такі як симвастатин і ловастатин, пероральний мідазолам, триазолам та алкалоїди ріжків, такі як дигідроерготамін, ергометрин (ергоновін), ерготамін та метилергометрин (метилергоновін), нісолдипін, фезотеродин (у пацієнтів із нирковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня або з печінковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня), соліфенацин (у пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня або з печінковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня), колхіцин (у пацієнтів із нирковою або печінковою недостатністю), телітроміцин (у пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня або з печінковою недостатністю тяжкого ступеня) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ітраконазол переважно метаболізується цитохромом CYP3A4. Інші препарати, які метаболізуються цим шляхом або модифікують активність CYP3A4, можуть впливати на фармакокінетику ітраконазолу. Так само і ітраконазол може впливати на фармакокінетику інших субстанцій. Ітраконазол є потужним інгібітором CYP3A4 та P-глікопротеїну.

Лікарські засоби, які знижують концентрацію ітраконазолу в плазмі крові

Одночасне застосування ітраконазолу з потужними індукторами ферменту СYРЗА4 призводить до зниження біодоступності ітраконазолу та гідроксиітраконазолу, наслідком чого є значне зменшення ефективності лікування. Наприклад:

• антибактеріальні: ізоніазид, рифабутин (також в підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію яких в плазмі крові збільшує ітраконазол»), рифампіцин;
• протисудомні: карбамазепін (також в підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію яких в плазмі крові збільшує ітраконазол»), фенобарбітал, фенітоїн;
• противірусні: ефавіренц, невірапін;
• рослинні препарати, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum).

Одночасне застосування потужних індукторів ферменту СYРЗА4 з ітраконазолом не рекомендоване. Не слід розпочинати застосування вищезазначених ліків протягом лікування ітраконазолом, за винятком тих випадків, коли можлива користь значно переважає потенційний ризик. Слід ретельно контролювати рівень протигрибкової активності та збільшити за необхідності дозу ітраконазолу.

Дослідження взаємодії проводились з рифампіцином, рифабутином та фенітоїном. Дослідження взаємодії ітраконазолу з іншими індукторами ферментів, такими як карбамазепін, Hypericum perforatum (Звіробій звичайний), фенобарбітал та ізоніазид не проводились, але можна очікувати виникнення аналогічного ефекту.

Лікарські засоби, які збільшують концентрацію ітраконазолу в плазмі крові

Потужні інгібітори ферменту CYP3A4 можуть збільшити біодоступність ітраконазолу. Наприклад:

• антибактеріальні: ципрофлоксацин, кларитроміцин, еритроміцин;
• противірусні: ритонавір-підсилений дарунавір, ритонавір-підсилений фосампренавір, індинавір (також у підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію яких в плазмі крові збільшує ітраконазол»), ритонавір (також у підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію яких в плазмі крові збільшує ітраконазол»).

Ці лікарські засоби слід приймати з обережністю при одночасному застосуванні з ітраконазолом. Таких пацієнтів слід ретельно обстежувати стосовно ознак чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та за необхідності зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати концентрацію ітраконазолу у плазмі крові.

Лікарські засоби, концентрацію яких в плазмі крові збільшує ітраконазол

Ітраконазол та його основний метаболіт гідроксиітраконазол можуть пригнічувати метаболізм препаратів, які метаболізуються ферментом CYP3A4, та транспортування ліків P-глікопротеїном, що може призвести до збільшення концентрації цих ліків та/або їх метаболітів у плазмі. Таке підвищення плазмових концентрацій може призвести до посилення або подовження терапевтичного ефекту та виникнення побічних реакцій. Протипоказане призначення ітраконазолу та лікарських засобів, що метаболізуються CYP3A4 та подовжують інтервал QT, оскільки це може призвести до виникнення шлуночкових тахіаритмій, включаючи тріпотіння-мерехтіння з летальним наслідком. Після припинення лікування ітраконазол не виявляється в плазмі крові протягом періоду від 7 до 14 днів, залежно від дози та тривалості лікування. У пацієнтів з цирозом печінки або у хворих, які одночасно приймають інгібітори ферменту CYP3A4, відміна препарату повинна бути поступовою. Особливо це стосується лікарських засобів, на метаболізм яких впливає ітраконазол.

Лікарські засоби, що взаємодіють з ітраконазолом, класифіковані як «протипоказані», «не рекомендовані» та «застосування з обережністю».

Протипоказано: ні в якому разі не застосовувати одночасно з ітраконазолом або приймати через два тижні після лікування ітраконазолом.

Не рекомендовано: застосування цих лікарських засобів разом з ітраконазолом слід уникати та приймати через два тижні після лікування ітраконазолом у випадку переваги лікування над можливим ризиком виникнення побічних ефектів. Якщо одночасного застосування не можна уникнути, то таких пацієнтів слід ретельно обстежувати на появу ознак чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та, за необхідності, зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати рівень концентрації ітраконазолу у плазмі крові.

Застосовувати з обережністю: ретельний моніторинг рекомендовано у випадку одночасного застосування з ітраконазолом. Таких пацієнтів слід ретельно обстежувати стосовно ознак чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та за необхідності зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати концентрацію ітраконазолу у плазмі крові.

Приклади лікарських засобів, концентрація яких збільшується при одночасному застосуванні з ітраконазолом, наведені у таблиці 1 з відповідними рекомендаціями.

На даний момент недостатньо клінічних даних щодо ефективності Орунгалу для запобігання аспергільозу.

Перехресна гіперчутливість. Немає даних щодо перехресної гіперчутливості до ітраконазолу та інших протигрибкових засобів азольної групи. Слід бути обережними при призначенні препарату Орунгал пацієнтам з відомою гіперчутливістю до інших азольних засобів.

Вплив на серце. У ході досліджень Орунгалу для внутрішньовенного застосування за участю здорових добровольців спостерігалося тимчасове асимптоматичне зменшення фракції викиду лівого шлуночка.

Зафіксовано, що ітраконазол виявляє негативний інотропний ефект і повідомлялося про випадки застійної серцевої недостатності, пов’язаної з прийомом Орунгалу. Серцева недостатність частіше відзначалась у спонтанних повідомленнях при застосуванні добової дози 400 мг, ніж при нижчих добових дозах, що дозволяє припустити підвищення ризику серцевої недостатності при прийомі добової дози ітраконазолу.

Орунгал не слід приймати пацієнтам із застійною серцевою недостатністю або з наявністю цього захворювання в анамнезі, за винятком випадків, коли можлива користь значно перевищує потенційний ризик. При індивідуальній оцінці співвідношення користь/ризик слід брати до уваги такі фактори, як тяжкість показання, дозування та тривалість лікування та індивідуальні фактори ризику виникнення застійної серцевої недостатності. Таких пацієнтів необхідно проінформувати про ознаки та симптоми застійної серцевої недостатності. Фактори ризику включають серцеві захворювання, такі як ішемічна хвороба серця та захворювання клапанів серця; серйозні захворювання легенів, наприклад хронічне обструктивне захворювання легенів; ниркова недостатність та інші едематозні розлади. Лікування проводять з обережністю, відстежуючи симптоми та ознаки застійної серцевої недостатності. При появі подібних ознак або симптомів під час курсу лікування прийом Орунгалу необхідно припинити.

Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні ітраконазолу та блокаторів кальцієвих каналів, які можуть мати негативний інотропний ефект та посилювати цей же ефект ітраконазолу. Також ітраконазол може пригнічувати метаболізм блокаторів кальцієвих каналів. Тому слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні ітраконазолу та блокаторів кальцієвих каналів через збільшення ризику виникнення ЗСН (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування пацієнтам з печінковою недостатністю.

Ітраконазол метаболізується переважно у печінці. Пацієнтів з порушеннями функції печінки слід ретельно контролювати під час прийому ітраконазолу та при прийнятті рішення щодо початку терапії іншими препаратами, що метаболізуються CYP3A4. Для таких пацієнтів може бути потрібне коригування дози.

Повідомлялося про рідкі випадки холестатичної жовтяниці та дуже рідкі випадки гепатиту.

При застосуванні розчину Орунгал дуже рідко повідомлялося про випадки тяжкої гепатотоксичності, включаючи випадки гострої печінкової недостатності з летальним наслідком. У декого із цих пацієнтів не було захворювань печінки, декілька таких випадків виникли у перший місяць терапії, а деякі – у перший тиждень. Рекомендується регулярно контролювати функцію печінки у пацієнтів, які застосовують Орунгал. Пацієнтів слід попередити про необхідність термінового звернення до лікаря у випадку появи ознак та симптомів гепатиту, а саме: анорексії, нудоти, блювання, слабкості, болю у животі та потемніння сечі. Таким пацієнтам необхідно негайно припинити лікування і провести дослідження функції печінки.

У пацієнтів з підвищеними рівнями ферментів печінки або захворюваннями печінки в активній формі або у яких спостерігалася гепатотоксичність при застосуванні інших препаратів, лікування не слід починати, якщо очікувана користь не перевищує ризик ураження печінки. У таких випадках необхідний моніторинг ферментів печінки.

Застосування пацієнтам з муковісцидозом

В хворих на муковісцидоз спостерігалася мінливість терапевтичних рівнів ітраконазолу при режимі дозування орального розчину 2,5 мг/кг двічі на добу. Рівноважні концентрації > 250 нг/мл були досягнуті приблизно в 50 % суб’єктів старше 16 років, але в жодного з хворих віком до 16 років. Якщо пацієнт не відповідає на лікування препаратом Орунгал®, розчин оральний, слід оцінити можливість альтернативного лікування.

Застосування дітям. Оскільки клінічних даних щодо застосування перорального розчину ітраконазолу пацієнтам дитячого віку недостатньо, розчин ітраконазолу таким хворим можна призначати лише у тому випадку, коли можлива користь значно переважає потенційний ризик.

Обмежений досвід безпечного застосування показаний при використанні дози 5 мг/кг на добу. Частота виникнення побічних явищ, таких як нудота, діарея, біль у животі, блювання, висока температура, висип, пірексія, гіпертонія, кашель та мукозит, була вищою, ніж у дорослих.

Токсикологічні дослідження при введенні щурам показали, що ітраконазол може викликати токсичний вплив на кісткову тканину. Хоча не повідомлялося про подібну токсичність у дорослих пацієнтів, ефект ітраконазолу при тривалому застосуванні у дітей невідомий.

Застосування пацієнтам літнього віку. Клінічних даних щодо застосування перорального розчину ітраконазолу пацієнтам літнього віку недостатньо, тому препарат таким хворим можна призначати лише у тому випадку, коли можлива користь значно переважає потенційний ризик. При підборі дози Орунгалу для лікування пацієнтів літнього віку рекомендується враховувати зниження функції печінки, нирок і серця, а також наявність супутніх захворювань та прийом інших лікарських засобів (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки.

Дані щодо застосування перорального ітраконазолу пацієнтам з печінковою недостатністю обмежені. Слід з обережністю застосовувати препарат таким пацієнтам.

Порушення функції нирок.

Дані щодо застосування перорального ітраконазолу пацієнтам з нирковою недостатністю обмежені. Експозиція ітраконазолу при пероральному застосуванні пацієнтам з нирковою недостатністю може бути знижена. Слід з обережністю застосовувати препарат таким пацієнтам, при необхідності коригувати дозу Орунгалу або оцінити можливість альтернативного протигрибкового лікування на основі клінічної ефективності.

Профілактика у пацієнтів з нейтропенією.

У ході досліджень найбільш частою побічною реакцією була діарея. Результатом такого порушення роботи шлунково-кишкового тракту може бути погіршена абсорбція, що призводить до заміни мікробіологічної флори на грибкову. Слід припинити застосування Орунгалу в таких випадках.

Лікування пацієнтів з тяжкою нейтропенією. Застосування Орунгалу для лікування кандидозу порожнини рота та/або стравоходу у пацієнтів з тяжкою нейтропенією не досліджувалося. З огляду на фармакокінетичні параметри препарату (див. розділ «Фармакокінетика») Орунгал, розчин оральний, не рекомендується для початку лікування цій категорії пацієнтів через ризик розвитку системного кандидозу.

Втрата слуху. Були повідомлення про тимчасову або стійку втрату слуху у пацієнтів, які приймають ітраконазол. У деяких випадках втрата слуху відбувалась на тлі одночасного застосування з хінідином, що протипоказано (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слух зазвичай відновлюється після закінчення терапії препаратом Орунгал, однак у деяких пацієнтів втрата слуху є необоротною.

Нейропатія. У разі виникнення нейропатії, спричиненої тривалим прийомом перорального розчину ітраконазолу, лікування слід припинити.

Перехресна резистентність. При системному кандидозі, при підозрі на наявність резистентних до флуконазолу видів Candida, не можна виключити існування резистентності і до ітраконазолу. Тому слід зробити тест на чутливість до ітраконазолу перед початком терапії.

Взаємозамінність капсул та розчину.

Не рекомендується застосовувати Орунгал у формі розчину орального замість препарату Орунгал у формі капсул та навпаки. Експозиція ітраконазолу в плазмі крові є вищою при застосуванні розчину порівняно з капсулами при однакових дозах. 

Можливість взаємодії.

Орунгал, розчин оральний, має можливість клінічно взаємодіяти з іншими лікарськими засобами. Ітраконазол не можна застосовувати впродовж 2 тижнів після припинення лікування індукторами CYP3A4, такими як рифампіцин, рифабутин, фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін, препаратами, що містять екстракт звіробою звичайного (Hypericum perforatum). Одночасне застосування ітраконазолу з цими лікарськими засобами може спричинити зниження ітраконазолу у плазмі крові, та, як наслідок, неефективність лікування.

Орунгал, розчин оральний, містить сорбітол, тому його не слід застосовувати пацієнтам зі спадковою непереносимістю фруктози.

Орунгал, розчин оральний, містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Досліджень щодо впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилось. Під час керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами необхідно враховувати ймовірність виникнення побічних ефектів, таких як запаморочення, зорові розлади та втрата слуху (див. розділ «Побічні реакції»).

Вагітність

Тератогенні ефекти: було виявлено, що ітраконазол викликає дозозалежне збільшення токсичності, ембріотоксичності та тератогенності у щурів при дозах приблизно 40–160 мг/кг/добу та в мишей при дозах приблизно 80 мг/кг/добу. У щурів тератогенний вплив включав великі дефекти скелету, а у мишей - екзенцефалію та (або) макроглосію.

Орунгал, розчин оральний, не призначають вагітним жінкам, окрім випадків, коли потенційна користь для матері переважає можливий шкідливий вплив на плід (див. розділ «Протипоказання»).

Інформація щодо застосування препарату Орунгал під час вагітності є обмеженою. Протягом післяреєстраційного періоду повідомлялося про випадки аномалій розвитку плода, зокрема вади розвитку скелета, сечостатевого тракту, серцево-судинної системи та органів зору, а також хромосомні аномалії та множинні вади розвитку. Причинний зв’язок з препаратом Орунгал не було встановлено.

Епідеміологічні дані застосування Орунгалу протягом першого триместру вагітності переважно пацієнткам для короткочасного лікування вульвовагінального кандидозу не продемонстрували підищеного ризику мальформацій у порівнянні з контрольною групою, у якій не застосовувалися інші тератогенні засоби. Ітраконазол проникав через плаценту у щурів.

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку, які приймають пероральний розчин ітраконазолу, слід застосовувати надійні засоби контрацепції протягом усього курсу лікування аж до настання першої менструації після його завершення.

Період годування груддю

На підставі визначення концентрації ітраконазолу в грудному молоці жінок, які годували груддю та отримували разову добову дозу 400 мг ітраконазолу (200 мг два рази на добу), було розраховано, що вплив ітраконазолу на немовля буде приблизно в 450 разів менше, ніж на матір. Очікувані переваги терапії препаратом Орунгал® слід зіставити з потенційним ризиком. У разі сумнівів пацієнтка не повинна годувати груддю.

Для оптимальної абсорбції розчин ітраконазолу слід приймати натще, при цьому пацієнтам слід утримуватися від вживання їжі щонайменше 1 годину після прийому препарату.

При лікуванні кандидозу порожнини рота та/або стравоходу слід прополоскати рот розчином (протягом приблизно 20 секунд) і потім проковтнути його. Після цього не слід полоскати рот водою.

Лікування кандидозу порожнини рота та/або стравоходу: 

200 мг (2 дозувальні ковпачки) на добу за один або два прийоми протягом 1 тижня. При відсутності позитивного ефекту через 1 тиждень лікування слід подовжити ще на 1 тиждень.

Лікування кандидозу порожнини рота та/або стравоходу при резистентності до флуконазолу: 100-200 мг (1-2 дозувальні ковпачки) двічі на добу протягом 2 тижнів. При відсутності позитивного ефекту через 2 тижні лікування слід продовжувати ще 2 тижні. Якщо ознак покращення немає, застосування препарату у дозі 400 мг/добу слід припинити через 14 днів.

Профілактика грибкових інфекцій 

5 мг/кг маси тіла на добу за два прийоми. Прийом препарату починають одразу перед лікуванням цитостатиками або за тиждень до пересадки кісткового мозку. Майже всі системні грибкові інфекції виникали у пацієнтів з рівнем нейтрофільних лейкоцитів нижче 100 клітин/мкл. Прийом препарату Орунгал продовжують до відновлення числа нейтрофільних лейкоцитів (не менше 1000 клітин/мкл).

Під час клінічних досліджень у пацієнтів з нейтропенією фармакокінетичні параметри препарату продемонстрували істотну міжсуб’єктну варіабельність. Слід контролювати рівень нейтрофільних лейкоцитів у крові, особливо за наявності шлунково-кишкових уражень, діареї та під час тривалого лікування препаратом Орунгал.

Пацієнти літнього віку. Оскільки клінічні дані щодо застосування Орунгалу, розчину орального, пацієнтам літнього віку обмежені, рекомендується призначати Орунгал цим пацієнтам лише тоді, коли очікуваний позитивний ефект переважає можливий ризик. При підборі дози для лікування пацієнтів літнього віку слід враховувати зниження функції печінки, нирок і серця, що частіше зустрічаються у пацієнтів літнього віку, а також наявність супутніх захворювань або прийом інших лікарських засобів (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з порушеннями функції печінки. Дані щодо застосування ітраконазолу перорально пацієнтам з печінковою недостатністю обмежені, тому слід з обережністю застосовувати препарат таким пацієнтам (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушеннями функції нирок. Дані щодо застосування ітраконазолу перорально пацієнтам з нирковою недостатністю обмежені. Експозиція ітраконазолу може бути зниженою у пацієнтів з нирковою недостатністю, широка варіабельність спостерігалась у ході випробувань у пацієнтів, які отримували ітраконазол у формі капсул (див. розділ «Фармакокінетика»). Слід з обережністю застосовувати препарат таким пацієнтам, при необхідності коригувати дозу Орунгалу або оцінювати можливість альтернативного протигрибкового лікування на основі клінічної ефективності.

Спосіб застосування дозатора.

В упаковці лікарського засобу Орунгал, розчин оральний міститься дозувальний ковпачок. Застосовувати ковпачок слід у тому ж положенні, у якому він надягнутий на флакон. Слід впевнитися, що частина ковпачка, на яку нанесені мірні поділки (частина ковпачка меншого об’єму) знаходиться зверху; це і є та частина ковпачка, яку слід заповнювати розчином. Якщо стрілка, нанесена збоку ковпачка, вказує догори, правильна частина ковпачка знаходиться зверху.

Клінічні дані щодо застосування орального розчину Орунгал дітям обмежені, тому препарат рекомендується застосовувати пацієнтам цієї вікової категорії лише тоді, коли очікуваний позитивний ефект переважає можливий ризик (див. розділ «Особливості застосування»).

Профілактика грибкових інфекцій: клінічні дані щодо ефективності застосування Орунгалу, розчину орального, дітям з нейтропенію відсутні. Існують обмежені дані щодо безпеки застосування препарату у дозуванні 5 мг/кг на добу у два прийоми (див. розділ «Побічні реакції»).

Симптоми. Прояви передозування були подібні до побічних реакцій, що спостерігалися при застосуванні препарату у рекомендованих дозах (див. розділ «Побічні реакції»).

Лікування. У разі випадкового передозування слід проводити підтримуючу терапію. При необхідності пацієнту призначають активоване вугілля. Ітраконазол не можна вивести з організму шляхом гемодіалізу. Специфічного антидоту немає.

При застосуванні орального розчину Орунгал найчастіше повідомлялося про побічні ефекти шлунково-кишкового походження, такі як діарея, нудота, біль у животі та блювання. Менш часті побічні ефекти включають головний біль, оборотне підвищення рівня печінкових ферментів, запаморочення та алергічні реакції (такі як свербіж, висип, кропив’янка та ангіоневротичний набряк).

Всередині кожного класу частоти небажані реакції представлені у порядку зменшення серйозності. Частота визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000), дуже рідко (˂ 1/10 000) та невідомо (частота не може бути визначена з доступних даних).

2 роки.

Після відкриття флакона препарат придатний для застосування протягом 1 місяця.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Розчин оральний, по 150 мл у флаконі з бурштинового скла, по 1 флакону разом із дозатором з поділками на 2,5 мл, 5 мл, 10 мл (у вигляді додаткового ковпачка) у картонній пачці.

За рецептом.

Янссен Фармацевтика НВ.

Турнхоутсевег 30, Беерсе, 2340, Бельгія.