Паклімедак 6мг/мл 50мл (300мг) N1 концентрат для розчину для інфузій Спец.

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
  ПАКЛІМЕДАК
(PACLIMEDAC)

Склад:

діюча речовина: паклітаксел;

1 мл концентрату для розчину для інфузій містить паклітакселу 6 мг;

допоміжні речовини: олія рицинова поліетоксильована; етанол безводний; кислота лимонна, безводна.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, жовтуватий, в’язкий розчин.

 

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Алкалоїди рослинного походження та інші препарати природного походження. Таксани.

Код АТХ L01C D01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Паклітаксел являє собою новий протимікроканальцевий засіб, який сприяє збиранню мікротрубочок із димерів тубуліну, а також стабілізує мікротрубочки, попереджаючи деполімеризацію. Дана стабільність призводить до інгібування нормальної динамічної реорганізації мережі мікротрубочок, що важлива для життєвої інтерфази і мітотичних функцій клітини. Крім того, паклітаксел спричиняє аномальні масиви або пучки мікротрубочок через цикл клітини і множинні астери мікротрубочок під час мітозу.

Фармакокінетика.

Розподіл

Після внутрішньовенного введення паклітаксел виявляє двофазове зниження рівнів концентрації в плазмі.

У дослідженнях in vitro показано, що 89-98 % лікарського засобу зв'язується з білками сироватки крові людини. Наявність циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенгідраміну не впливає на зв'язування паклітакселу з білками крові людини.

Середній об’єм розподілу у фазі плато варіював від 198 до 688 л/м², указуючи на обширний позасудинний розподіл та/або зв’язування тканинами.

Індивідуальна мінливість системного впливу паклітакселу була мінімальною. Не зареєстровано даних щодо акумуляції паклітакселу при проведенні множинних курсів лікування.

Біотрансформація

Фармакокінетика метаболізму паклітакселу у людини ще повністю не з’ясована. Середні показники для кумулятивного сечового відновлення незміненого лікарського засобу становили від 1,3 до 12,6 % дози, вказуючи на обширний ненирковий кліренс. Печінковий метаболізм і кліренс жовчі можуть бути головними механізмами для диспозиції паклітакселу. Ймовірно, паклітаксел метаболізується перш за все ферментами цитохрому P450. Після введення радіоміченого паклітакселу в середньому 26 %, 2 % і 6 % радіоактивності виводиться з каловими масами як 6a-гідроксипаклітаксел, 3’-p-гідроксипаклітаксел і 6a-3’-p-дигідроксипаклітаксел відповідно. Утворення вказаних гідроксильованих метаболітів каталізується CYP2C8, -3A4, а також -2C8 і -3A4 відповідно.

Елімінація

Фармакокінетичні параметри паклітакселу визначали після 3- та 24-годинної інфузії при застосуванні доз 135 мг/м² і 175 мг/м² відповідно. В середньому кінцевий період напіввиведення знаходився в діапазоні від 3 до 52,7 години, а середні значення загального кліренсу коливалися від 11,6 до 24,0 л/год/м²; очевидно, що загальний кліренс зменшувався зі збільшенням концентрації паклітакселу в плазмі.

Лінійність/нелінійність

При проведенні 3-годинної інфузії збільшення дози призводило до нелінійності фармакокінетичних параметрів. При 30-процентному збільшенні дози від 135 мг/м² до 175 мг/м² максимальна концентрація в плазмі (C_max) і площа під кривою залежності «концентрація-час» (AUC _0-∞) збільшувалися на 75 % і 81 % відповідно.

Фармакокінетичні параметри у пацієнтів зі саркомою Капоші

Після внутрішньовенного введення паклітакселу в дозі 100 мг/м² шляхом 3-годинної інфузії 19 пацієнтам зі саркомою Капоші середня C_max становила 1,530 нг/мл (діапазон 761–2,860 нг/мл), середня AUC – 5,619 нг∙год/мл (діапазон 2,609-9,428 нг∙год/мл). Кліренс дорівнював 20,6 л/год/м² (діапазон 11-38 л/год/м²), об'єм розподілу становив 291 л/м² (діапазон 121-638 л/м²). Кінцевий період напіввиведення становив у середньому 23,7 години (діапазон 12-33 години).

Пацієнти з нирковою або печінковою недостатністю

Вплив ниркової або печінкової дисфункції на фармакокінетичні показники після інфузії паклітакселу протягом 3 годин формально не досліджували. Фармакокінетичні параметри, одержані від одного пацієнта, якому при гемодіалізі вводили інфузією 135 мг/м² паклітакселу протягом 3 годин, були у межах інтервалу параметрів, визначених у пацієнтів, які не перебувають на гемодіалізі.

Паклітаксел у комбінації з іншими лікарськими засобами

У клінічних випробуваннях, де паклітаксел і доксорубіцин вводили супутньо, розподіл і елімінація доксорубіцину та його метаболітів були пролонгованими. Загальний вміст доксорубіцину в плазмі крові був на 30 % вище, якщо паклітаксел вводили негайно після доксорубіцину, ніж після інтервалу 24 години між введенням лікарських засобів.

Клінічні характеристики.

Показання.

Ø Рак яєчників. Для терапії першої лінії карциноми яєчників паклітаксел показаний у комбінації з цисплатином пацієнтам із прогресуючим захворюванням або залишковою пухлиною більше 1 см після лапаротомії.

Для терапії другої лінії карциноми яєчників паклітаксел показаний для лікування карциноми яєчника з метастазами після невдалого стандартного лікування препаратами, що містять платину.

Ø Рак молочної залози. При ад’ювантній терапії паклітаксел показаний для лікування карциноми молочної залози з ураженням лімфовузлів після лікування антрацикліном і циклофосфамідом (AЦ). Слід розглядати ад’ювантну терапію паклітакселом як альтернативу пролонгованому лікуванню AЦ.

Паклітаксел показаний для початкового лікування локальної прогресуючої карциноми молочної залози або карциноми молочної залози з метастазами як у комбінації з антрацикліном для пацієнтів, яким підходить лікування антрацикліном, так і в комбінації з трастузумабом для пацієнтів з гіперекспресією HER-2 на рівні 3+ за результатами імуногістохімічних досліджень і для пацієнтів, яким лікування антрацикліном не підходить.

Паклітаксел застосовується для лікування метастатичного раку молочної залози, якщо стандартна терапія препаратами антрациклінового ряду протипоказана або виявилася неефективною.

Ø Поширений недрібноклітинний рак легенів. Комбінована хіміотерапія з цисплатином у разі неможливості застосування хірургічного лікування і (або) променевої терапії.

Ø Саркома Капоші у хворих на СНІД: паклітаксел показаний для лікування пацієнтів із прогресуючою, пов’язаною зі СНІДом, саркомою Капоші, у яких було неефективним попереднє лікування ліпосомальним антрацикліном.

Протипоказання.

Ø Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого іншого компонента препарату, особливо олії рицинової поліоксіетильованої.

Ø Паклітаксел не слід застосовувати для лікування хворих із початковим вмістом нейтрофілів менше 1,5 × 10⁹ /л (менше 1 × 10⁹ /л для хворих на саркому Капоші).

Ø Порушення функції печінки.

Ø Вірусні інфекції, захворювання серцево-судинної системи.

Особливі заходи безпеки. При роботі з паклітакселом, як і з іншими хіміотерапевтичними препаратами, необхідна обережність. Приготуванням розчинів повинен займатися підготовлений персонал в асептичних умовах у спеціально відведеному приміщенні. Необхідно користуватися захисними рукавичками. Слід уникати потрапляння розчинів паклітакселу на шкіру та слизові оболонки. Якщо це все ж трапилось, уражені ділянки шкіри слід промити водою з милом. У цих місцях можливе поколювання, жар і почервоніння шкіри. При потраплянні препарату на слизові оболонки їх необхідно ретельно промити водою. При вдиханні розчинів паклітакселу можливі задишка, біль у грудях, печіння в горлі та нудота.

Зберігання нерозпечатаних флаконів у холодильнику може призводити до появи осаду, який знову розчиняється при невеличкому струшуванні флакона або без нього при досягненні кімнатної температури. Це явище не впливає на якість препарату. Слід викинути флакон, якщо розчин залишається каламутним або якщо в ньому залишається нерозчинний осад.

При багаторазовому відборі концентрату з флакона препарат зберігає мікробіологічну, фізичну і хімічну стабільність до 28 діб при температурі 25 °C. Споживач відповідає за інші умови щодо зберігання даного препарату.

Не рекомендовано застосування стержня або голки для флаконів, оскільки вони можуть пошкодити пробку, що призводить до втрати стерильності.

Приготування розчину для інфузій. Концентрат для розчину для інфузій потрібно розводити в асептичних умовах 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози, або 5 % розчином глюкози у 0,9 % розчині натрію хлориду, або 5 % розчином глюкози у розчині Рінгера до кінцевої концентрації 0,3-1,2 мг/мл.

Хімічна і фізична стабільність розведеного розчину при температурі 25 °C зберігається протягом 72 годин.

З мікробіологічної точки зору розчин для інфузій необхідно вводити відразу ж після приготування. Якщо розчин не використовується негайно, за тривалістю й умовами його зберігання повинен стежити користувач.

Готові до застосування розчини для інфузій можуть бути каламутними, що зумовлено складом розчинника. Фільтрування не усуває цю каламутність. Розчин для інфузії необхідно вводити через вбудований в інфузійну систему мембранний фільтр із порами розміром ≤ 0,22 мкм. При введенні через таку систему помітних втрат активності діючої речовини не спостерігається.

Надходили поодинокі повідомлення про випадіння осаду в розчині для інфузій у процесі введення (зазвичай наприкінці 24-годинного періоду введення). Хоча точні причини утворення осаду не були з’ясовані, ймовірно, це явище обумовлене перенасиченням розчину для інфузій. Для зниження ризику утворення осаду розчин для інфузій необхідно вводити відразу ж після розведення й уникати надмірних струсів, вібрацій і збовтування. Інфузійну систему слід ретельно промити перед використанням. У процесі введення необхідно регулярно контролювати зовнішній вигляд розчину і при виявленні осаду припиняти інфузію.

Для того, щоб мінімізувати вплив на пацієнтів ДEГФ (ді-(2-етилгексил)фталату), який може вилуговуватися з інфузійних мішків, систем та іншого медичного обладнання з полівінілхлориду (ПВХ), розведений розчин паклітакселу для інфузій слід зберігати у флаконах, що не містять ПВХ (скляних, поліпропіленових), або пластикових контейнерах (поліпропіленових, поліолефінових), і вводити через інфузійні системи з поліетиленовим покриттям. Використання фільтрів (наприклад, Ivex-28^â) з невеликими вхідними і вихідними отворами з ПВХ не призводить до значущого вилуговування ДEГФ.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

На кліренс паклітакселу не впливає попереднє лікування циметидином.

Рекомендовано вводити паклітаксел перед введенням цисплатину при терапії паклітакселом першої лінії карциноми яєчників. Якщо паклітаксел вводять перед введенням цисплатину, профіль безпеки паклітакселу узгоджується з профілем безпеки при монотерапії. Якщо паклітаксел вводять після введення цисплатину, у пацієнтів спостерігається більш тяжка мієлосупресія і зменшення кліренсу паклітакселу приблизно на 20 %. При лікуванні паклітакселом і цисплатином може збільшуватися ризик ураження нирок, як це спостерігалося при монотерапії цисплатином в онкогінекології.

Елімінація доксорубіцину та його активних метаболітів може зменшуватися, якщо паклітаксел і доксорубіцин вводять через маленький проміжок часу, тому паклітаксел для початкового лікування карциноми молочної залози з метастазами необхідно вводити через 24 години після введення доксорубіцину.

Метаболізм паклітакселу каталізується, зокрема, ізоферментами CYP2C8 і CYP3A4 цитохрому Р450. Таким чином, за відсутності фармакокінетичного дослідження взаємодії слід дотримуватися обережності при введенні паклітакселу одночасно з відомими пригнічувачами CYP2C8 або CYP3A4 (наприклад, кетоконазолом та іншими похідними імідазолу, еритроміцином, флуоксетином, гемфіброзилом, клопідогрелем, циметидином, ритонавіром, саквінавіром, індинавіром і нелфінавіром), оскільки токсичність паклітакселу може зростати через збільшення експозиції. Призначення паклітакселу одночасно з відомими індукторами CYP2C8 або CYP3A4 (наприклад рифампіцином, карбамазепіном, фенітоїном, ефавірензом, невірапіном) не рекомендується через зниження ефективності паклітакселу.

Дослідження застосування препарату у хворих на саркому Капоші, які одержували множинні супутні препарати, свідчать про те, що системний кліренс паклітакселу був значно нижчим у присутності нелфінавіру і ритонавіру, але не індинавіру. Немає достатньої інформації щодо взаємодії з іншими інгібіторами протеази, тому паклітаксел необхідно вводити з обережністю пацієнтам, які одержують інгібітори протеази як супутнє лікування.