Розустат 10 мг N30 таблетки

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

РОЗУСТАТ

(ROSUSTAT) 

Склад:

діюча речовина: rosuvastatin;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 5 мг або 10 мг або 20 мг або 40 мг розувастатину (у вигляді кальцію розувастатину);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; кальцію гідрофосфат; гіпромелоза; кросповідон; магнію стеарат;

плівкова оболонка: 

5мг: Opadry Yellow 03K520018: гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), триацетин, заліза оксид (E 172);

10мг, 20 мг, 40 мг: Opadry Pink 03K540028: гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), триацетин, заліза оксид (E 172). 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

10 мг: рожевого кольору круглі двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки з гравіруванням «CL87» з одного боку і гладкі з іншого; 

Фармакотерапевтична група. Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.

Код АТХ С10A A07. 

Механізм дії

Розувастатин − це селективний та конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що визначає швидкість реакції та перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил кофермент А на мевалонат, попередник холестерину. Основним місцем дії розувастатину є печінка, орган-мішень для зменшення рівнів холестерину. 

Розувастатин збільшує кількість рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин печінки, посилюючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, та пригнічує печінковий синтез ЛПДНЩ, таким чином зменшуючи загальну кількість частинок ЛПДНЩ та ЛПНЩ.

Розувастатин знижує підвищені концентрації холестерину ЛПНЩ, загального холестерину та тригліцеридів і збільшує концентрації холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ). Він також зменшує рівні апоВ, ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ та підвищує рівень апоА-І (таблиця 1). Крестор також зменшує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загального ХС/ХС-ЛПВЩ, ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ та апоВ/апоА-І.

Таблиця 1

Відповідь на дозу у пацієнтів із первинною гіперхолестеринемією типу IIa та IІb 

(відкоригована середня відсоткова зміна порівняно з початковим рівнем)

Доза 
 N
 ХС-ЛПНЩ
 Загальний ХС
 ХС-ЛПВЩ
 ТГ
 ХС-неЛПВЩ
 апоВ
 апоA-I
 
Плацебо 
 13
 -7
 -5
 3
 -3
 -7
 -3
 0
 
5
 17
 -45
 -33
 13
 -35
 -44
 -38
 4
 
10
 17
 -52
 -36
 14
 -10
 -48
 -42
 4
 
20
 17
 -55
 -40
 8
 -23
 -51
 -46
 5
 
40
 18
 -63
 -46
 10
 -28
 -60
 -54
 0
 

Терапевтичний ефект досягається протягом 1 тижня після початку лікування, а 90 % максимального ефекту лікування досягається через 2 тижні. Максимальний ефект, як правило, досягається через 4 тижні та триває протягом лікування.

Клінічна ефективність

Розувастатин ефективний у лікуванні дорослих із гіперхолестеринемією – із гіпертригліцеридемією або без неї – незалежно від раси, статі або віку, а також у пацієнтів особливих груп, таких як хворі на діабет або пацієнти із сімейною гіперхолестеринемією.

За відомими даними розувастатин ефективно знижував рівні холестерину у більшості пацієнтів із гіперхолестеринемією типу IIa та IIb (середній початковий рівень ХС-ЛПНЩ приблизно 4,8 ммоль/л) до цільових значень, встановлених визнаним керівництвом Європейського товариства атеросклерозу (EAS; 1998); приблизно у 80 % пацієнтів, які приймали препарат у дозі 10 мг, вдалося досягти нормативних цільових рівнів ХС-ЛПНЩ за EAS (<3 ммоль/л).

Наявні дані, що у пацієнтів із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які приймали розувастатин у дозах від 20 до 80 мг за схемою посиленого титрування дози, сприятливий вплив препарату на показники ліпідів та досягнення цільових рівнів відзначався при всіх дозах. Після титрування до добової дози 40 мг (12 тижнів лікування) ХС-ЛПНЩ зменшився на 53 %. У 33 % пацієнтів було досягнуто нормативних рівнів ХС-ЛПНЩ за EAS (<3 ммоль/л).

Відомо що, в обмеженої кількості пацієнтів спостерігався адитивний ефект препарату на зниження рівня тригліцеридів при застосуванні у комбінації з фенофібратом та на підвищення рівнів ХС-ЛПВЩ при застосуванні у комбінації з ніацином (див. розділ «Особливості застосування»).

У пацієнтів віком 45-70 років із низьким ризиком ішемічної хвороби серця (визначеним як ризик за Фрамінгемською шкалою <10 % протягом 10 років), середнім значенням ХС-ЛПНЩ 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), але із субклінічним атеросклерозом (визначеним за збільшенням товщини комплексу інтима-медія сонної артерії – ТКІМСА), які були рандомізовані до двох груп та приймали 1 раз на добу або 40 мг розувастатину, або плацебо протягом 2 років, було визначено, що порівняно з плацебо розувастатин значно сповільнював прогресування максимальної ТКІМСА у 12 точках сонної артерії на -0,0145 мм/рік [95 % довірчий інтервал -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Зміна порівняно з початковим рівнем становила -0,0014 мм/рік (-0,12 %/рік (статистично незначуща)) у групі розувастатину порівняно із прогресуванням +0,0131 мм/рік (1,12 %/рік (p<0,0001)) у групі плацебо. Прямої кореляції між зменшенням ТКІМСА та зниженням ризику порушень з боку серцево-судинної системи продемонстровано не було. До дослідження були залучені пацієнти із низьким ризиком ішемічної хвороби серця, які не є представниками цільової популяції застосування препарату розувастатин у дозі 40 мг. Дозу 40 мг слід призначати лише пацієнтам із тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком серцево-судинних розладів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

З наявних даних відомо, що розувастатин ефективний як засіб первинної профілактики на частоту значних атеросклеротичних серцево-судинних захворювань. Концентрації холестерину-ЛПНЩ зменшувалися приблизно на 45 % після початку застосування розувастатину.

У post-hoc аналізі даних підгрупи пацієнтів високого ризику із початковим значенням >20 % за Фрамінгемською шкалою спостерігалося значне зниження частоти комбінованої кінцевої точки, що охоплювала летальний наслідок від серцево-судинних подій, інсульт та інфаркт міокарда (р=0,028), у групі розувастатину порівняно з плацебо. Зменшення абсолютного ризику становило 8,8 випадку на 1000 пацієнто-років. Показник загальної летальності лишався незміненим у цій групі високого ризику (р=0,193). У post-hoc аналізі даних підгрупи високого ризику із початковим значенням ≥5 % за шкалою SCORE (екстрапольовано з метою включення даних учасників віком понад 65 років) спостерігалося значуще зниження частоти комбінованої кінцевої точки, що охоплювала летальний наслідок від серцево-судинних подій, інсульт та інфаркт міокарда (р=0,0003), у групі розувастатину порівняно з плацебо. Зниження абсолютного ризику, вираженого за частотою подій, становило 5,1 випадка на 1000 пацієнто-років. Показник загальної летальності у цій підгрупі високого ризику лишався незміненим (р=0,076).

Відомо про випадки, при яких було припинено застосування розувастатину через небажані явища. Найчастішими небажаними явищами, що призводили до припинення лікування, були: міалгія (0,3 % у групі розувастатину, 0,2 % − плацебо), абдомінальний біль (0,03 % у групі розувастатину, 0,02 % − плацебо) та висип (0,02 % у групі розувастатину, 0,03 % − плацебо). Найчастішими небажаними явищами, що спостерігалися у групі розувастатину із частотою, більшою або рівною відзначеній у групі плацебо, були інфекції сечових шляхів (8,7 % у групі розувастатину, 8,6 % − плацебо), назофарингіт (7,6 % у групі розувастатину, 7,2 % − плацебо), біль у спині (7,6 % у групі розувастатину, 6,9 % − плацебо) та міалгія (7,6 % у групі розувастатину, 6,6 % − плацебо).

Діти

Наявні дані досліджень відкритого титрування дози розувастатину пацієнтам віком 10-17 років (на II-IV стадії розвитку за Таннером дівчата, у яких менструації почалися щонайменше 1 рік тому) із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які отримували розувастатин у дозі 5, 10 або 20 мг/добу. Рівень ХС-ЛПНЩ зменшився приблизно на 38,3 %, 44,6 % та 50,0 % відповідно у групах прийому розувастатину в дозі 5, 10 та 20 мг порівняно із 0,7 % у групі плацебо.

Після досліджуваного лікування не було виявлено жодного впливу на ріст, масу, ІТМ або статеве дозрівання (див. розділ «Особливості застосування»). Досвід клінічного дослідження дітей та підлітків обмежений, і довготривалі ефекти розувастатину (>1 року) на статеве дозрівання невідомі. Це дослідження (n=176) не прийнятне для порівняння рідких небажаних явищ.

Фармакокінетика. 

Абсорбція

Максимальні концентрації розувастатину у плазмі крові досягаються приблизно через 5 годин після перорального застосування. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20 %.

Розподіл

Розувастатин екстенсивно перетворюється у печінці, яка є первинним центром синтезу холестерину та кліренсу холестерину ЛПНЩ. Об’єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Приблизно 90 % розувастатину зв’язуються з білками плазми, головним чином з альбуміном.

Метаболізм

Розувастатин піддається обмеженому метаболізму (приблизно 10 %). Дослідження метаболізму in vitro із застосуванням гепатоцитів людини вказують на те, що розувастатин піддається тільки мінімальному метаболізму на основі Р450, і цей метаболізм не є клінічно важливим. CYP2C9 був основним ізоферментом, що брав участь у метаболізмі, з 2С19, 3А4 та 2D6, що були залучені меншою мірою. Основними визначеними метаболітами є метаболіти N-дезметилу та лактону. Метаболіт N-дезметил є приблизно на 50 % менш активним, ніж розувастатин, форма лактону вважається клінічно неактивною. Розувастатин має більше 90 % інгібіторної активності відносно ГМГ-КоА-редуктази, що циркулює в загальному кровообігу.

Виведення

Приблизно 90 % дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді з калом (складається з абсорбованої та неабсорбованої активної речовини), а залишок виводиться із сечею. Приблизно 5 % виводиться у незміненому вигляді із сечею. Період напіввиведення з плазми становить приблизно 19 годин. Період напіввиведення не збільшується при високому дозуванні. Геометрично середній кліренс плазми становить приблизно 50 літрів/годину (коефіцієнт варіації 21,7 %). Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, захоплення печінкою розувастатину залучає мембранний транспортер OATP-C. Цей транспортер є важливим для виведення розувастатину з печінки.

Ниркова недостатність

Під час дослідження з участю пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок легке або помірне захворювання нирок не вплинуло на концентрацію розувастатину або метаболіту N-дезметилу у плазмі крові. У пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) концентрація у плазмі крові збільшилася у 3 рази, а концентрація метаболіту N-дезметилу порівняно з відповідними показниками у здорових добровольців – у 9 разів. Концентрації розувастатину у плазмі крові у стабільному стані у пацієнтів, які проходять сеанси гемодіалізу, були приблизно на 50 % більшими, ніж у здорових добровольців.

Печінкова недостатність

Під час дослідження з участю пацієнтів з різним ступенем порушення функції печінки не було жодного доказу підвищення експозиції розувастатину у пацієнтів з показниками 7 та менше за класифікацією Чайлда-П’ю. Однак підвищена системна експозиція (щонайменше у 2 рази) спостерігалась у 2 пацієнтів з показниками 8 та 9 за класифікацією Чайлда-П’ю.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування гіперхолестеринемії

Дорослим, підліткам та дітям віком від 10 років із первинною гіперхолестеринемією (типу ІІа, в тому числі із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією) або змішаною дисліпідемією (типу IІb) як доповнення до дієти, коли дотримання дієти та застосування інших немедикаментозних засобів (наприклад фізичних вправ, зниження маси тіла) є недостатнім.

При гомозиготній сімейній гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та інших ліпідознижувальних засобів лікування (наприклад аферезу ЛПНЩ) або у випадках, коли таке лікування є недоречним.

Профілактика серцево-судинних порушень

Запобігання значним серцево-судинним порушенням у пацієнтів, яким, за оцінками, загрожує високий ризик першого випадку серцево-судинного порушення (див. розділ «Фармакодинаміка»), як доповнення до корекції інших факторів ризику.

Протипоказання.

Дози 5 мг, 10 мг та 20 мг протипоказані:

пацієнтам з підвищеною чутливістю до розувастатину або будь-якої із допоміжних речовин препарату;

пацієнтам із захворюванням печінки в активній фазі, у тому числі невідомої етіології (стійке підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові та підвищення рівня будь-якої трансамінази в сироватці більше ніж у 3 рази понад верхню межу норми);

пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв);

пацієнтам з міопатією;

пацієнтам, які супутньо приймають циклоспорин;

пацієнтам з уже наявними факторами розвитку міотоксичних ускладнень;

у період вагітності або годування груддю, а також жінкам репродуктивного віку, які не застосовують відповідні засоби контрацепції;

дитячий вік до 10 років.

Доза 40 мг протипоказана пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу.

До факторів такого ризику належать:

помірне порушення функції нирок (кліренс креатиніну <60 мл/хв);

гіпотиреоз;

наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових м’язових захворювань;

наявність в анамнезі міотоксичності на тлі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА- редуктази або фібратів;

зловживання алкоголем;

ситуації, що можуть призвести до підвищення концентрації препарату у плазмі крові;

належність до монголоїдної раси;

супутнє застосування фібратів;

підвищена чутливість до розувастатину або до будь-якої із допоміжних речовин препарату;

вік від 70 років; 

дитячий вік до 18 років (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Розувастатин не має клінічно значущої взаємодії (як субстрат, інгібітор чи індуктор) з цитохромом Р450. Розувастатин є субстратом для певних транспортних білків, включаючи OATP1B1, що забезпечує печінковий транспорт, та ефлюксного переносника BCRP. Одночасне введення Розустату з лікарськими засобами – інгібіторами цих транспортних білків може спричинити підвищення концентрації розувастину у плазмі крові та збільшення ризику міопатії.

Коли необхідно застосовувати Розустат разом з іншими лікарськими засобами, що підвищують експозицію розувастатину, дози Розустату слід коригувати. Слід починати з дози 5 мг 1 раз на добу, якщо очікується зростання експозиції (AUC) приблизно в 2 рази або більше. Максимальна добова доза Розустату має бути скоригована таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала концентрацію, що відзначається тоді, коли прийом добової дози 40 мг Розустату відбувається у разі відсутності взаємодії лікарськими засобами. Наприклад, доза 5 мг Розустату при одночасному застосуванні з циклоспорином (збільшення експозиції в 7,1 раза), доза 10 мг Розустату при одночасному застосуванні з комбінацією ритонавір/атаназавір (збільшення в 3,1 раза), доза 20 мг Розустату при одночасному застосуванні з гемфіброзилом (збільшення в 1,9 раза).

Антациди

Одночасне введення розувастатину із суспензією антациду, що містить алюмінію та магнію гідроксид, призводить до зменшення концентрації розувастатину у плазмі крові приблизно на 50 %. Цей ефект зменшувався, коли антацид приймали через 2 години після розувастатину. Клінічну значущість цієї взаємодії не вивчали.

Фенофібрати, похідні фіброєвої кислоти

Хоча не спостерігалося ніякої фармакокінетичної взаємодії між розувастатином та фенофібратом, може мати місце фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат та інші фіброєві кислоти, включаючи нікотинову кислоту, підвищують ризик міопатії при одночасному введенні з інгібіторами ГМГ-КoA-редуктази.

Циклоспорин

Одночасне застосування розувастатину і циклоспорину не впливає на плазмові концентрації циклоспорину.

Антагоністи вітаміну K

Як і у випадку застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, початок лікування Розустатом або поступове підвищення його дози у пацієнтів, які одночасно застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інші кумаринові антикоагулянти), може призвести до підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). Після відміни Розустату або зменшення дози МНВ може знизитися. У таких випадках бажано відповідним чином контролювати МНВ. У пацієнтів, які застосовують антагоністи вітаміну К, рекомендовано контролювати МНВ як на початку лікування Розустатом, так і після припинення або при подальшій зміні його дозування.

Гемфіброзил та інші гіполіпідемічні препарати

Виходячи з даних спеціальних досліджень взаємодії, значної фармакокінетичної взаємодії з фенофібратом не очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ніацин (нікотинова кислота) у гіполіпідемічних дозах (1 г/добу і більше) підвищують ризик розвитку міопатії при супутньому застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, тому що вони здатні призводити до міопатії при застосуванні окремо. Доза Розустату 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів. Лікування Розустатом у таких випадках слід також починати з дози 5 мг. 

Езетиміб

Одночасне застосування Розустату та езетимібу не впливає на значення AUC або Cmax будь-якого з препаратів. Однак фармакодинамічної взаємодії між Розустатом та езетимібом, що може призвести до побічних ефектів, виключити не можна.

Еритроміцин

Одночасне застосування Розустату та еритроміцину знижувало AUC(0-t) розувастатину на 20 %, а Cmax — на 30 %. Така взаємодія може бути спричинена підвищенням перистальтики кишечнику внаслідок дії еритроміцину.

Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія (ГЗТ)

Одночасне застосування Розустату та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26 % та 34 % відповідно. Підвищення плазмових рівнів слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Немає даних щодо фармакокінетики препаратів у пацієнтів, які одночасно приймають Розустат та ГЗТ, тому можливість взаємодії виключати не можна. Однак таку комбінацію широко застосовували жінкам у клінічних дослідженнях і вона переносилась добре.

Інші лікарські засоби

Виходячи з даних спеціальних досліджень, клінічно суттєвої взаємодії з дигоксином не очікується.

У клінічних дослідженнях розувастатин застосовували супутньо з антигіпертензивними, антидіабетичними засобами і гормонозамісною терапією. Ці дослідження не показали жодних клінічно значущих небажаних взаємодій.

Лопінавір/ритонавір

У фармакологічному дослідженні супутнє застосування Розустату та комбінованого препарату, що містив два інгібітори протеази (лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг), здоровим добровольцям асоціювалося з приблизно дворазовим та п’ятиразовим збільшенням показників рівноважного AUC(0-24) та Сmax розувастатину відповідно. Взаємодія між Розустатом та іншими інгібіторами протеази не вивчалась.

Особливості застосування. 

Вплив на нирки

У пацієнтів, які застосовували Розустат у високих дозах, особливо 40 мг, відзначалися випадки протеїнурії (визначеної за «тестом смужки»), переважно канальцевої за походженням та у більшості випадків тимчасової або нетривалої. Протеїнурія не свідчила про гостре або прогресуюче захворювання нирок. Небажані явища з боку нирок у постмаркетинговий період відзначали частіше при застосуванні дози 40 мг. У пацієнтів, які приймають препарат у дозі 40 мг, функцію нирок слід перевіряти регулярно.

Вплив на скелетну мускулатуру

Ураження скелетної мускулатури, наприклад міалгія, міопатія та рідко – рабдоміоліз спостерігалися у пацієнтів при застосуванні будь-яких доз Розустату, а особливо при дозах більше 20 мг. При застосуванні езетимібу у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази дуже рідко повідомляли про випадки розвитку рабдоміолізу. Не можна виключати можливості фармакодинамічної взаємодії, а тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.

Як і у випадку застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, випадки рабдоміолізу, пов'язані із застосуванням Розустату, у постмаркетинговий період траплялися частіше при дозі 40 мг. Є повідомлення про рідкісні випадки імуноопосередкованої некротичної міопатії, що клінічно проявляються стійкою проксизмальною м’язовою слабкістю і підвищенням рівня сироваткової креатинкінази, під час лікування або після припинення лікування статинами, включаючи розувастатин. У такому разі можуть бути необхідними додаткові нейром’язові і серологічні дослідження, лікування імуносупресивними препаратами.

Визначення рівня креатинфосфокінази

Рівні креатинфосфокінази не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або у разі наявності можливих альтернативних причин підвищення креатинфосфокінази, що можуть заважати інтерпретації результатів. Якщо початкові рівні креатинфосфокінази значно підвищені (більш як у 5 разів від верхньої межі норми), протягом 5-7 днів необхідно зробити додатковий підтверджуючий аналіз. Якщо результат повторного аналізу підтверджує початковий рівень, який більш як у 5 разів перевищує верхню межу норми, починати лікування не слід.

Перед лікуванням

Розустат, як і решту інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам із факторами, що сприяють розвитку міопатії/рабдоміолізу. До таких факторів належать:

порушення функції нирок;

гіпотиреоз;

наявність в індивідуальному або сімейному анамнезі спадкових м'язових захворювань;

наявність в анамнезі міотоксичності, спричиненої іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази або фібратами;

зловживання алкоголем;

вік >70 років;

ситуації, що можуть призвести до підвищення рівнів препарату у плазмі крові; 

одночасне застосування фібратів.

У таких пацієнтів потрібно порівняти ризик та можливу користь при застосуванні препарату; також рекомендований клінічний моніторинг. Не слід починати лікування у випадку значно підвищених початкових рівнів КФК (>5 × ВМН).

У період лікування

Пацієнтів слід попередити про необхідність негайно повідомляти про нез’ясовний м'язовий біль, м'язову слабкість або судоми, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або підвищенням температури. У таких пацієнтів слід визначити рівні КФК. Слід припинити лікування, якщо рівні КФК значно підвищені (>5 × ВМН) або якщо м'язові симптоми тяжкі та спричиняють дискомфорт у повсякденному житті (навіть якщо рівні КФК ≤ 5 × ВМН). Якщо симптоми минають, рівень КФК повертається до норми, Розустат або альтернативний інгібітор ГМГ-КоА можна спробувати застосувати знову, але у мінімальних дозах та під ретельним наглядом. Регулярний контроль рівня КФК у пацієнтів без вищевказаних симптомів не потрібний.

У клінічних дослідженнях у невеликої кількості пацієнтів, які застосовували розувастатин та супутні препарати, посиленого впливу на скелетну мускулатуру не відзначалось. Однак підвищена частота випадків міозиту та міопатії спостерігалась у пацієнтів, які застосовували інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази з похідними фіброєвої кислоти, в тому числі гемфіброзилом, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими засобами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик розвитку міопатії при супутньому застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, тому розувастатин не рекомендовано застосовувати у комбінації із гемфіброзилом. Сприятливий вплив подальших змін рівня ліпідів при одночасному застосуванні Розустату з фібратами або ніацином потрібно порівняти із потенційними ризиками при застосуванні такої комбінації. Одночасне застосування Розустату в дозі 40 мг та фібратів протипоказано.

Розустат слід з обережністю застосовувати пацієнтам із факторами, що сприяють розвитку міопатії, такими як ниркова недостатність, літній вік, гіпотиреоз або у ситуаціях, коли може збільшитися концентрація препарату у плазмі крові.

Розустат не слід застосовувати пацієнтам із гострими, серйозними станами, що сприяють розвитку міопатії або підвищують ризик розвитку ниркової недостатності на тлі рабдоміолізу (такими як сепсис, гіпотензія, обширне хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення; або неконтрольовані судоми).

Вплив на печінку

Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, Розустат слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають захворювання печінки в анамнезі. 

Функцію печінки рекомендовано перевірити перед початком застосування препарату та через 3 місяці лікування. Якщо рівень трансаміназ у сироватці крові більше ніж утричі перевищує верхню межу норми, застосування Розустату слід припинити. Про серйозні порушення функції печінки (переважно підвищення рівня печінкових трансаміназ) у постмаркетинговий період повідомлялось частіше при застосуванні дози 40 мг.

У пацієнтів із вторинною гіперхолестеринемією, спричиненою гіпотиреозом або нефротичним синдромом, спершу слід провести лікування основного захворювання, а потім починати застосування Розустату.

Раса

У дослідженнях фармакокінетики спостерігалося зростання системної експозиції у пацієнтів азійської раси порівняно з європейцями.

Інгібітори протеази

Одночасне застосування препарату з інгібіторами протеази не рекомендоване.

Непереносимість лактози

Пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід застосовувати цей препарат.

Інтерстиціальне захворювання легень

Поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень були зареєстровані при застосуванні деяких статинів, особливо у випадку довготривалої терапії. До симптомів порушення належать диспное, непродуктивний кашель та погіршення загального стану (втома, втрата маси тіла та пропасниця). Якщо підозрюється, що у пацієнта розвинулось інтерстиціальне захворювання легень, застосування статинів потрібно припинити.

Цукровий діабет

Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, при застосуванні розувастатину спостерігалося зростання HbA1c та рівнів глюкози у сироватці крові. У деяких випадках ці показники можуть перевищувати граничне значення для діагностики цукрового діабету, насамперед у пацієнтів з високим ризиком розвитку діабету.

Діти та підлітки від 10 до 17 років

Вплив розувастатину на лінійний ріст (зріст), масу тіла, ІМТ (індекс маси тіла) та розвиток вторинних статевих ознак за шкалою Танера у дітей віком 10-17 років оцінювався лише протягом одного року.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Безпечність застосування Розустату у період вагітності або годування груддю не вивчали, тому Розустат протипоказаний у період вагітності або годування груддю.

Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину важливі для розвитку плода, потенційний ризик інгібування ГМГ-КоА-редуктази перевищує можливу користь від застосування препарату у період вагітності. Якщо пацієнтка вагітніє у період застосування препарату, лікування слід негайно припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не проводили досліджень щодо визначення впливу розувастатину на здатність керувати автомобілем та іншими механічними засобами. Якщо виходити з фармакодинамічних властивостей розувастатину, то імовірність такого впливу незначна. Однак при керуванні автомобілем та іншими механічними засобами слід враховувати, що під час лікування може виникнути запаморочення.

Спосіб застосування та дози. 

Перед початком лікування пацієнту слід призначити стандартну холестеринознижувальну дієту, якої слід дотримуватись і протягом лікування. Дозу слід підбирати індивідуально, залежно від мети терапії та ефективності лікування, застосовуючи чинні узгоджені рекомендації.

Розустат можна приймати у будь-який час дня, незалежно від прийому їжі.

Таблетку не слід розжовувати або дробити. Таблетку ковтати цілою, запиваючи водою.

Лікування гіперхолестеринемії

Рекомендована початкова доза становить 5 або 10 мг, перорально 1 раз на добу як для пацієнтів, які раніше не застосовували статини, так і для пацієнтів, які до цього застосовували інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Підбираючи початкову дозу, слід враховувати індивідуальний рівень холестерину у пацієнтів та майбутній серцево-судинний ризик, а також потенційний ризик розвитку побічних реакцій (див. далі). У разі необхідності через 4 тижні дозу можна збільшити. Оскільки у випадку застосування дози 40 мг побічні реакції виникають частіше, ніж у разі застосування менших доз, титрувати дозу до 40 мг слід лише для пацієнтів із тяжкою гіперхолестеринемією та високим серцево-судинним ризиком (зокрема для осіб із сімейною гіперхолестеринемією), у яких не вдалося досягти бажаного результату за дози 20 мг і які повинні перебувати під наглядом. На початку застосування дози 40 мг рекомендовано спостереження спеціаліста.

Профілактика серцево-судинних порушень 

У дослідженні зниження ризику ускладнень з боку серцево-судинної системи добова доза препарату становила 20 мг. У пацієнтів із гіперхолестеринемією необхідно проводити стандартне визначення рівня ліпідів та дотримуватися рекомендацій із дозування для лікування гіперхолестеринемії.

Застосування пацієнтам літнього віку

Рекомендована початкова доза для пацієнтів у віці понад 70 років становить 5 мг. Інша корекція дози залежно від віку не потрібна.

Застосування дітям

Звичайна доза препарату для дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить 5-20 мг 1 раз на добу перорально. Для досягення терапевтичного ефекту дозу необхідно належним чином титрувати. Безпеку та ефективність доз, що перевищують 20 мг, у цій популяції не вивчали.

Дозування для пацієнтів з порушенням функції нирок

Для пацієнтів із легким та помірним порушенням функції нирок немає необхідності у корекції дози. Рекомендована початкова доза для пацієнтів з порушенням функції нирок помірної тяжкості (кліренс креатиніну <60 мл/хв) становить 5 мг. Доза 40 мг протипоказана пацієнтам з порушенням функції нирок помірної тяжкості. Пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок застосування Розустату протипоказане у будь-яких дозах.

Дозування для пацієнтів з порушенням функції печінки

Не спостерігалося зростання системної експозиції розувастатину у пацієнтів з 7 балами за шкалою Чайлда-П’ю. Проте посилення системної експозиції було відзначено у пацієнтів, стан яких оцінювався у 8 та 9 балів за шкалою Чайлда-П’ю. У таких пацієнтів слід проводити оцінку функції нирок. Досвід застосування препарату пацієнтам з показником 9 балів за шкалою Чайлда-П’ю відсутній. Розустат протипоказано пацієнтам із захворюваннями печінки в активній стадії. 

Раса

У пацієнтів азійської раси спостерігалася підвищена системна експозиція препарату. Рекомендована початкова доза для пацієнтів азіатського походження становить 5 мг. Застосування дози 40 мг таким пацієнтам протипоказане. 

Дозування для пацієнтів зі схильністю до розвитку міопатії

Рекомендована початкова доза для пацієнтів зі схильністю до розвитку міопатії становить 5 мг.

Доза 40 мг протипоказана деяким з таких пацієнтів. Максимальна добова доза становить 20 мг.

Генетичний поліморфізм

Генотипи SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC та ABCG2 (BCRP) c.421AA, порівняно з генотипами SLCO1B1 c.521TT та ABCG2 c.421CC, асоційовані з підвищенням експозиції (AUC) розувастатину. Для пацієнтів з генотипами c.521CC або c.421AA максимальна рекомендована добова доза Розустату становить 20 мг.

Розувастатин є субстратом для різних транспортних білків (наприклад OATP1B1 та BCRP). Ризик міопатії (включаючи рабдоміоліз) підвищується при одночасному прийомі Розустату разом з певними лікарськими засобами, здатними підвищувати концентрації розувастатину у плазмі крові через взаємодію з цими транспортними білками (наприклад циклоспорин та деякі інгібітори протеази, включаючи комбінації ритонавіру з атаназавіром, лопінавіром та/або типранавіром). Тому потрібно розглянути можливість альтернативного лікування, а якщо необхідно – тимчасово припинити лікування Розустатом. У ситуаціях, коли одночасного введення цих лікарських засобів разом із Розустатом уникнути неможливо, треба зважити всі переваги та ризики супутнього лікування та ретельно підбирати дозу Розустату.

Діти. 

Не рекомендовано застосування Розустату дітям у віці до 10 років.

Вплив розувастатину на лінійний ріст (зріст), масу тіла, ІМТ (індекс маси тіла) та розвиток вторинних статевих ознак за шкалою Танера у дітей віком 10-17 років оцінювався лише протягом одного року. Після 52 тижнів застосування досліджуваного препарату будь-якого впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статевий розвиток виявлено не було.

Передозування. 

Специфічного лікування у випадку передозування немає. Лікування симптоматичне. У разі необхідності вживати підтримувальних заходів. Слід перевірити рівні КФК та провести тест на функціональність печінки. Користь від проведення гемодіалізу малоймовірна.

Побічні реакції.

Побічні реакції, що спостерігаються при застосуванні Розустату, зазвичай слабкі та транзиторні. 

З боку імунної системи

Реакції гіперчутливості, у тому числі ангіоневротичний набряк.

З боку ендокринної системи

Цукровий діабет1,2.

З боку нервової системи

Головний біль, запаморочення.

З боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ)

Запор, нудота, біль у животі, панкреатит, діарея. 

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Свербіж, висип та кропив'янка, синдром Стівенса–Джонсона. 

З боку скелетно-м'язової системи сполучної тканини та кісток

Міалгія, міопатія (в тому числі міозит) та рабдоміоліз, артралгія, порушення з боку сухожиль, інколи ускладнені розривами, імуноопосередкована некротизуюча міопатія. 

З боку крові та лімфатичної системи 

Тромбоцитопенія. 

Психічні розлади

Депресія. 

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння

Кашель, задишка

З боку гепатобіліарної системи

Підвищення рівня печінкових трансаміназ, жовтяниця, гепатит. 

З боку нирок та сечовидільної системи

Гематурія

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Гінекомастія. 

Загальні розлади та стан місця введення

Астенія, набряк. 

Загальний стан

Астенія.

Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, частота небажаних реакцій залежить від дози. Частота залежить від наявності факторів ризику (рівень глюкози крові натще ≥ 5,6 ммоль/л, індекс маси тіла >30 кг/м2, підвищення рівня тригліцеридів, гіпертензія в анамнезі).

2Згідно з результатами дослідження JUPITER (загальна частота повідомлень при застосуванні розувастатину – 2,8 %; плацебо – 2,3 %), насамперед у пацієнтів, які мають високий ризик розвитку цукрового діабету.

Вплив на нирки

У пацієнтів, які застосовували Розустат, спостерігалися випадки протеїнурії, переважно канальцевого походження (визначеної за «тестом смужки»). Зміни вмісту білка у сечі від відсутності до слідів ++ або більше зареєстровані через деякий час у <1 % пацієнтів, які приймали препарат у дозі 10 мг та 20 мг, та приблизно у 3 % пацієнтів при застосуванні дози 40 мг. Незначне збільшення частоти випадків підвищення білка у сечі від відсутності до слідів + спостерігалося при застосуванні дози 20 мг. У більшості випадків вираженість протеїнурії зменшувалася або зникала спонтанно при продовженні застосування препарату. За даними клінічних досліджень та постмаркетингових спостережень, на даний час не виявлено причинного зв'язку між протеїнурією та гострим або прогресуючим захворюванням нирок.

Гематурія, яка спостерігалась у пацієнтів, які застосовували Розустат, за даними клінічних досліджень, мала низьку частоту.

Вплив на скелетну мускулатуру

Зміни з боку скелетної мускулатури, такі як міалгія, міопатія (у тому числі міозит), рідко – рабдоміоліз, із гострою нирковою недостатністю чи без неї, спостерігалися при застосуванні будь-яких доз Розустату, а особливо при застосуванні доз >20 мг. Про рідкісні випадки рабдоміолізу, що інколи були асоційовані з нирковою недостатністю, повідомлялося при застосуванні розувастатину, а також інших статинів.

У пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне зростання рівнів креатинфосфокінази (КФК); у більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим. Якщо рівні КФК підвищені (>5 × ВМН), лікування слід припинити.

Вплив на печінку

Як і у випадку застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне збільшення рівня трансаміназ; у більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим.

Вплив на лабораторні показники

Як і у випадку з іншими інгибіторами ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозопропорційне зростання рівня печінкових трансаміназ та креатинкінази. При застосуванні розувастатину також відзначалося підвищення рівнів HbA1c. У невеликої кількості пацієнтів, які застосовували Розустат та інші інгибітори ГМГ-КоА-редуктази, спостерігалися патологічні зміни при аналізі сечі (тест-смужка свідчила про протеїнурію). Виявлений білок був, як правило, канальцевого походження. У більшості випадків протеїнурія стає менше вираженою або зникає спонтанно при продовженні терапії та не свідчить про гостре або прогресуюче захворювання нирок.

Діти та підлітки від 10 до 17 років

Профіль безпеки Розустату у дітей, підлітків та дорослих подібний, хоча у клінічних дослідженнях у дітей та підлітків після вправ або значних фізичних навантажень частіше відзначали підвищення КФК>10×ВМН та м'язові симптоми, що згодом минали без переривання лікування. Проте і для дітей, і для дорослих застереження при застосуванні Розустату однакові.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. 

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. 

По 10 таблеток у блістері; по 3 або 9 блістерів у картонній коробці.

По 30 або 60 або 90 таблеток у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛІМІТЕД.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Віледж Тхеда, ПО Лодхімайра, Техсіл Бадді, Дістрікт Солан, Хімачал Прадеш, 174101, Індія.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

10 мг: розового цвета круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с гравировкой «CL87» с одной стороны и гладкие с другой.

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Код АТХ C10A A07.

Механизм действия

Розувастатин – это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, определяющий скорость реакции и превращающий 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган мишень для уменьшения уровней холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и угнетает печеночный синтез ЛПОНП, таким образом уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Розувастатин снижает повышенные концентрации холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов и увеличивает концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Он также уменьшает уровни апоВ, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и повышает уровень апоА-I (таблица 1). Крестор также уменьшает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-I.

Таблица 1

Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (откорректированное среднее изменение по сравнению с начальным уровнем) 

Терапевтический эффект достигается в течение 1 нед после начала лечения, а 90% максимального эффекта лечения достигается через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и длится в течение лечения.

Клиническая эффективность

Розувастатин эффективен в лечении взрослых с гиперхолестеринемией – с гипертриглицеридемией или без нее – независимо от расы, пола или возраста, а также у пациентов особых групп, таких как больные диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией.

По известным данным, розувастатин эффективно снижал уровни холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний начальный уровень ХС-ЛПНП примерно 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза (EAS; 1998); примерно у 80% пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС-ЛПНП при EAS (<3 ммоль/л).

Имеются данные, что у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы, благоприятное влияние препарата на показатели липидов и достижение целевых уровней отмечалось при всех дозах. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения) ХС-ЛПНП уменьшился на 53%. У 33% пациентов были достигнуты нормативные уровни ХС-ЛПНП по EAS (<3 ммоль/л).

Известно, что у ограниченного количества пациентов наблюдался аддитивный эффект препарата на снижение уровня триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и на повышение уровней ХС-ЛПВП при применении в комбинации с ниацином (см. «Особенности применения»).

У пациентов в возрасте 45-70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (определенным как риск по Фрамингемской шкале <10% в течение 10 лет), средним значением ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом (определенным по увеличению толщины комплекса интима-медиа сонной артерии - ТКИМСА), которые были рандомизированы до двух групп и принимали 1 раз в сутки или 40 мг розувастатина, или плацебо в течение 2 лет, было определено, что по сравнению с плацебо прогрессирование максимальной ТКИМСА в 12 точках сонной артерии на –0,0145 мм/год [95 % доверительный интервал –0,0196, –0,0093; p<0,0001]. Изменение по сравнению с начальным уровнем составило -0,0014 мм/год (-0,12 %/год (статистически незначимое)) в группе розувастатина по сравнению с прогрессированием +0,0131 мм/год (1,12 %/год (p<0 ,0001)) в группе плацебо. Прямой корреляции между уменьшением ТКИМСА и снижением риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы продемонстрировано не было. К исследованию были привлечены пациенты с низким риском ишемической болезни сердца, не являющиеся представителями целевой популяции применения розувастатина в дозе 40 мг. Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых расстройств (см. «Способ применения и дозы»).

Из имеющихся данных известно, что розувастатин эффективен как средство первичной профилактики на частоту значительных атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний. Концентрации холестерина-ЛПНП уменьшались примерно на 45% после начала применения розувастатина.

В post-hoc анализе данных подгруппы пациентов высокого риска с начальным значением >20% по Фрамингемской шкале наблюдалось значительное снижение частоты комбинированной конечной точки, охватывавшей летальное исходо от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р=0,028), в группе по сравнению с плацебо. Уменьшение абсолютного риска составило 8,8 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель всеобщей летальности оставался неизменным в этой группе высокого риска (р=0,193). В post-hoc анализе данных подгруппы высокого риска с начальным значением ≥5 % по шкале SCORE (экстраполировано с целью включения данных участников старше 65 лет) наблюдалось значимое снижение частоты комбинированной конечной точки, охватывающей летальное исходы от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р=0,0003) в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска, выраженного по частоте событий, составляло 5,1 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель всеобщей летальности в этой подгруппе высокого риска оставался неизменным (р=0,076).

Известно о случаях, при которых было прекращено применение розувастатина из-за нежелательных явлений. Наиболее частыми нежелательными явлениями, которые приводили к прекращению лечения, были: миалгия (0,3% в группе розувастатина, 0,2% – плацебо), абдоминальная боль (0,03% в группе розувастатина, 0,02% – плацебо) и сыпь (0,02% в группе розувастатина, 0,03% – плацебо). Самыми частыми нежелательными явлениями, наблюдавшимися в группе розувастатина с частотой, большей или равной отмеченной в группе плацебо, были инфекции мочевых путей (8,7% в группе розувастатина, 8,6% – плацебо), назофарингит (7,6% в группе розувастатина) , 7,2% – плацебо, боль в спине (7,6% в группе розувастатина, 6,9% – плацебо) и миалгия (7,6% в группе розувастатина, 6,6% – плацебо).

Дети

Имеются данные исследований открытого титрования дозы розувастатина пациентам в возрасте 10-17 лет (на II-IV стадии развития по Таннеру девушки, у которых менструации начались не менее 1 года назад) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получавших розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг. сутки. Уровень ХС-ЛПНП уменьшился примерно на 38,3%, 44,6% и 50,0% соответственно в группах приема розувастатина в дозе 5, 10 и 20 мг по сравнению с 0,7% в группе плацебо.

После исследуемого лечения не было выявлено никакого влияния на рост, массу, ИТМ или половое созревание (см. «Особенности применения»). Опыт клинического исследования детей и подростков ограничен, и длительные эффекты розувастатина (>1 года) на половое созревание неизвестны. Это исследование (n=176) не приемлемо для сравнения редких нежелательных явлений.

Абсорбция

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет около 20%.

Распределение

Розувастатин экстенсивно превращается в печени, являющейся первичным центром синтеза холестерина и клиренса холестерина ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет около 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связываются с белками плазмы крови, главным образом с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Исследования метаболизма in vitro с применением гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин подвергается только минимальному метаболизму на основе Р450, и этот метаболизм не является клинически важным. CYP2C9 был основным изоферментом, участвовавшим в метаболизме, с 2С19, 3А4 и 2D6, которые были вовлечены в меньшей степени. Основными определенными метаболитами являются метаболиты N-дезметила и лактона. Метаболит N-дезметил приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, форма лактона считается клинически неактивной. Розувастатин имеет более 90% ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, циркулирующей в общем кровообращении.

Вывод

Приблизительно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (состоит из абсорбированного и неабсорбированного активного вещества), а остаток выводится с мочой. Приблизительно 5% выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения составляет около 19 часов. Период полувыведения не увеличивается при высокой дозировке. Геометрически средний клиренс плазмы составляет около 50 литров/час (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, захват печенью розувастатина привлекает мембранный транспортер OATP-C. Этот транспортер важен для вывода розувастатина из печени.

Почечная недостаточность

При исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек легкое или умеренное заболевание почек не повлияло на концентрацию розувастатина или метаболита N-дезметила в плазме крови. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация в плазме крови увеличилась в 3 раза, а концентрация метаболита N-дезметил по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев – в 9 раз. Концентрации розувастатина в плазме крови в стабильном состоянии у пациентов, проходящих сеансы гемодиализа, были примерно на 50% больше, чем у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность

В ходе исследования с участием пациентов с разной степенью нарушения функции печени не было никакого доказательства повышения экспозиции розувастатина у пациентов с показателями 7 и менее по классификации Чайлда-Пью. Однако повышенная системная экспозиция (по меньшей мере в 2 раза) наблюдалась у 2 пациентов с показателями 8 и 9 по классификации Чайлда-Пью.

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 10 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа ІІа, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией (типа IІb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств (например физические массы тела) недостаточно.

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и другим липидоснижающим средствам лечения (например афереза ​​ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение неуместно.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Предотвращение значительных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, чревато высоким риском первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. раздел «Фармакодинамика»), как дополнение к коррекции других факторов риска.

• Пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатину или любому из вспомогательных веществ препарата;
• пациентам с заболеванием печени в активной фазе, в том числе неизвестной этиологии (устойчивое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови и повышение уровня любой трансаминазы в сыворотке более чем в 3 раза выше верхней границы нормы);
• пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);
• пациентам с миопатией;
• пациентам, сопутствующим принимающим циклоспорином;
• пациентам с уже имеющимися факторами развития миотоксических осложнений
• в период беременности или кормления грудью, а также женщинам репродуктивного возраста, не применяющим соответствующие средства контрацепции;
• младенческий возраст до 10 лет.

Розувастатин не имеет клинически значимого взаимодействия (как субстрат, ингибитор или индуктор) с цитохромом Р450. Розувастатин является субстратом для определенных транспортных белков, включая OATP1B1, обеспечивающий печеночный транспорт и эфлюксного переносчика BCRP. Одновременное введение Розустата с лекарственными средствами – ингибиторами этих транспортных белков может привести к повышению концентрации розувастина в плазме крови и увеличению риска миопатии.

Когда необходимо применять Розустат вместе с другими лекарственными средствами, повышающими экспозицию розувастатина, дозы Розустата следует корректировать. Следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки, если ожидается рост экспозиции (AUC) примерно в 2 раза или больше. Максимальная суточная доза Розустата должна быть скорректирована таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала концентрацию, отмечаемую тогда, когда прием суточной дозы 40 мг Разустата происходит при отсутствии взаимодействия лекарственными средствами. Например, доза 5 мг Розустата при одновременном применении с циклоспорином (увеличение экспозиции в 7,1 раза), доза 10 мг Розустата при одновременном применении с комбинацией ритонавира/атаназавира (увеличение в 3,1 раза), доза 20 мг Розустата при одновременном применении с циклоспорином гемфиброзилом (увеличение в 1,9 раза).

Антациды

Одновременное введение розувастатина с антацидной суспензией, содержащей алюминия и гидроксид магния, приводит к уменьшению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Этот эффект уменьшался, когда антацид принимали через 2 ч после розувастатина. Клиническую значимость этого взаимодействия не изучали.

Фенофибраты, производные фиброевой кислоты

Хотя не наблюдалось никакого фармакокинетического взаимодействия между розувастатином и фенофибратом, может иметь место фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат и другие фиброевые кислоты, включая никотиновую кислоту, повышают риск миопатии при одновременном введении с ингибиторами ГМГ-КoА-редуктазы.

Циклоспорин

Одновременное применение розувастатина и циклоспорина не влияет на плазменные концентрации циклоспорина.

Антагонисты витамина K

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало лечения Розустатом или постепенное повышение его дозы у пациентов, одновременно применяющих антагонисты витамина К (например варфарин или другие кумариновые антикоагулянты), может привести к повышению международного нормализованного отношения (МНВ). После отмены Розустата или уменьшения дозы МНО может снизиться. В таких случаях желательно соответствующим образом контролировать МНО. У пациентов, применяющих антагонисты витамина К, рекомендуется контролировать МНВ как в начале лечения Розустатом, так и после прекращения или при дальнейшем изменении его дозировки.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты

Исходя из данных специальных исследований взаимодействия, значительного фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (1 г/сут и более) повышают риск развития миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, так как они способны приводить к миопатии. Доза Розустата 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов. Лечение Розустатом в таких случаях следует начинать с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение Розустата и езетимиба не влияет на значение AUC или Cmax какого-либо препарата. Однако фармакодинамическое взаимодействие между Розустатом и езетимибом, что может привести к побочным эффектам, исключить нельзя.

Эритромицин

Одновременное применение Розустата и эритромицина снижало AUC(0-t) розувастатина на 20%, а Cmax - на 30%. Такое взаимодействие может быть вызвано повышением перистальтики кишечника в результате действия эритромицина.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение Розустата и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Повышение плазменных уровней следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Нет данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно принимающих Розустат и ГЗТ, поэтому возможность взаимодействия исключать нельзя. Однако такая комбинация широко применялась женщинам в клинических исследованиях и она переносилась хорошо.

Другие лекарственные средства

Исходя из данных специальных исследований, клинически существенного взаимодействия с дигоксином не ожидается.

В клинических исследованиях розувастатин применяли вместе с антигипертензивными, антидиабетическими средствами и гормонозамещающей терапией. Эти исследования не показали никаких клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Лопинавир/ритонавир

В фармакологическом исследовании сопутствующее применение Розустата и комбинированного препарата, содержавшего два ингибитора протеазы (лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг), здоровым добровольцам ассоциировалось с примерно двукратным и пятикратным увеличением показателей равновесного AUC(0-24) и Сmax. Взаимодействие между Розустатом и другими ингибиторами протеазы не изучалось.

Воздействие на почки

У пациентов, применявших Розустат в высоких дозах, особенно 40 мг, отмечались случаи протеинурии (определенной по «тесту полоски»), преимущественно канальцевой по происхождению и в большинстве случаев временной или непродолжительной. Протеинурия не свидетельствовала об остром или прогрессирующем заболевании почек. Нежелательные явления со стороны почек в постмаркетинговый период отмечали чаще при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, функцию почек следует регулярно проверять.

Воздействие на скелетную мускулатуру

Поражение скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко – рабдомиолиз наблюдались у пациентов при применении любых доз Росстата, особенно при дозах более 20 мг. При применении езетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы очень редко сообщалось о случаях развития рабдомиолиза. Нельзя исключать возможности фармакодинамического взаимодействия, поэтому такую ​​комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, случаи рабдомиолиза, связанные с применением Розустата, в постмаркетинговый период встречались чаще при дозе 40 мг. Имеются сообщения о редких случаях иммуноопосредованной некротической миопатии, клинически проявляющиеся стойкой проксизмальной мышечной слабостью и повышением уровня сывороточной креатинкиназы, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. В таком случае могут быть необходимы дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами.

Определение уровня креатинфосфокиназы

Уровни креатинфосфокиназы не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения креатинфосфокиназы, которые могут мешать интерпретации результатов. Если начальные уровни креатинфосфокиназы значительно повышены (более чем в 5 раз от верхнего предела нормы), в течение 5-7 дней необходимо сделать дополнительный подтверждающий анализ. Если результат повторного анализа подтверждает начальный уровень, более чем в 5 раз превышающий предел нормы, начинать лечение не следует.

Перед лечением

Рассудок, как и остальные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;
• наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;
• злоупотребление алкоголем
• возраст >70 лет;
• ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови;
• одновременное применение фибратов.

У таких пациентов следует сравнить риск и возможную пользу при применении препарата; также рекомендован клинический мониторинг. Не следует начинать лечение в случае значительно повышенных начальных уровней КФК (5×ВМН).

В период лечения

Пациентам следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о необъяснимой мышечной боли, мышечной слабости или судорогах, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры. У таких пациентов следует определить уровни КФК. Следует прекратить лечение, если уровни КФК значительно повышены (>5×ВМН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни (даже если уровни КФК ≤5×ВМН). Если симптомы истекают, уровень КФК возвращается в норму, Разустат или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА можно попытаться применить снова, но в минимальных дозах и под тщательным наблюдением. Регулярный контроль уровня КФК у пациентов без вышеуказанных симптомов не требуется.

В клинических исследованиях у небольшого количества пациентов, применявших розувастатин и сопутствующие препараты, усиленного воздействия на скелетную мускулатуру не отмечалось. Однако повышенная частота случаев миозита и миопатии наблюдалась у пациентов, применявших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми средствами и ингибиторами. Гемфиброзил повышает риск развития миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, поэтому розувастатин не рекомендуется применять в комбинации с гемфиброзилом. Благоприятное влияние дальнейших изменений уровня липидов при одновременном применении Розустата с фибратами или ниацином следует сравнить с потенциальными рисками при применении такой комбинации. Одновременное применение Розустата в дозе 40 мг и фибратов противопоказано.

Рассудок следует с осторожностью применять пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии, такими как почечная недостаточность, пожилой возраст, гипотиреоз или в ситуациях, когда может увеличиться концентрация препарата в плазме крови.

Не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, способствующими развитию миопатии или повышающими риск развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (такими как сепсис, гипотензия, широкое хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; или неконтроль).

Воздействие на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Розустат следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим заболевания печени в анамнезе.

Функцию печени рекомендуется проверить перед началом применения и через 3 месяца лечения. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем в три раза превышает верхнюю границу нормы, применение Розустата следует прекратить. О серьезных нарушениях функции печени (преимущественно повышения уровня печеночных трансаминаз) в постмаркетинговый период сообщалось чаще при применении дозы 40 мг.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, сначала следует провести лечение основного заболевания, а затем начинать применение Розустата.

Раса

В исследованиях фармакокинетики наблюдался рост системной экспозиции у пациентов азиатской расы по сравнению с европейцами.

Ингибиторы протеазы

Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется.

Непереносимость лактозы

Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Интерстициальное заболевание легких

Единичные случаи интерстициального заболевания легких были зарегистрированы при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии. К симптомам нарушения относятся диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, применение статинов следует прекратить.

Сахарный диабет

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, при применении розувастатина наблюдался рост HbA1c и уровней глюкозы в сыворотке крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать предельное значение для диагностики сахарного диабета, в первую очередь у пациентов с высоким риском развития диабета.

Дети и подростки от 10 до 17 лет

Влияние розувастатина на линейный рост (рост), массу тела, ИМТ (индекс массы тела) и развитие вторичных половых признаков по шкале Танера у детей 10-17 лет оценивалось только в течение одного года.

Не проводили исследований по определению влияния розувастатина на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами. Если исходить из фармакодинамических свойств розувастатина, то вероятность такого воздействия незначительна. Однако при управлении автомобилем и другими механическими средствами следует учитывать, что при лечении может возникнуть головокружение.

Безопасность применения Розустата в период беременности или кормления грудью не изучалась, поэтому Розустат противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. Если пациентка беременеет в период применения препарата, лечение следует немедленно прекратить.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную холестериноснижающую диету, которую следует соблюдать и в течение лечения. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и эффективности лечения, применяя действующие рекомендации.

Разустат можно принимать в любое время дня, независимо от приема пищи.

Таблетку не следует разжевывать или дробить. Таблетку глотать целиком, запивая водой.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 или 10 мг, перорально 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не применявших статины, так и для пациентов, ранее применявших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Подбирая начальную дозу, следует учитывать индивидуальный уровень холестерина у пациентов и предстоящий сердечно-сосудистый риск, а также потенциальный риск развития побочных реакций (см. далее). При необходимости через 4 недели дозу можно увеличить. Поскольку в случае применения дозы 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем в случае применения меньших доз, титровать дозу до 40 мг следует только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском (в том числе для лиц с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь желаемого результата за дозы 20 мг и которые должны находиться под наблюдением. В начале применения дозы 40 мг рекомендуется наблюдение специалиста.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

В исследовании снижения риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы суточная доза составляла 20 мг. У пациентов с гиперхолестеринемией необходимо проводить стандартное определение уровня липидов и соблюдать рекомендации по дозировке для лечения гиперхолестеринемии.

Применение пациентам пожилого возраста

Рекомендуемая начальная доза для пациентов старше 70 лет составляет 5 мг. Другая коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.

Применение детям

Обычная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5-20 мг 1 раз в сутки перорально. Для достижения терапевтического эффекта дозу необходимо правильно титровать. Безопасность и эффективность доз, превышающих 20 мг, в данной популяции не изучалась.

Дозировка для пациентов с нарушением функции почек

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушением функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин) составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана пациентам с нарушением функции почек умеренной тяжести. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек применение Розустата противопоказано в любых дозах.

Дозировка для пациентов с нарушением функции печени

Не наблюдался рост системной экспозиции розувастатина у пациентов с 7 баллами по шкале Чайлда-Пью. Однако усиление системной экспозиции было отмечено у пациентов, состояние которых оценивалось в 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью. У таких пациентов следует проводить оценку функции почек. Опыт применения препарата пациентам с показателем 9 баллов по шкале Чайлда-Пью отсутствует. Розустат противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной стадии.

Раса

У пациентов азиатской расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата. Рекомендуемая начальная доза для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг. Применение дозы 40 мг таким пациентам противопоказано.

Дозировка для пациентов со склонностью к развитию миопатии.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов со склонностью к развитию миопатии составляет 5 мг.

Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов. Максимальная суточная дозировка составляет 20 мг.

Генетический полиморфизм

Генотипы SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC и ABCG2 (BCRP) c.421AA по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT и ABCG2 c.421CC ассоциированы с повышением экспозиции (AUC) розувастатина. Для пациентов с генотипами c.521CC или c.421AA максимальная рекомендуемая суточная доза Розустата составляет 20 мг.

Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме Розустата вместе с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрации розувастатина в плазме крови через взаимодействие с этими транспортными белками (например циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавира или атана). . Поэтому следует рассмотреть возможность альтернативного лечения, а если необходимо – временно прекратить лечение Розустатом. В ситуациях, когда одновременное введение этих лекарственных средств вместе с Розустатом избежать невозможно, следует взвесить все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательно подбирать дозу Розустата.

Не рекомендуется применение Розустата детям в возрасте до 10 лет.

Влияние розувастатина на линейный рост (рост), массу тела, ИМТ (индекс массы тела) и развитие вторичных половых признаков по шкале Танера у детей 10-17 лет оценивалось только в течение одного года. После 52 недель применения исследуемого препарата какого-либо влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое развитие обнаружено не было.

Специфического лечения в случае передозировки нет. Лечение симптоматическое. В случае необходимости принимать поддерживающие меры. Следует проверить уровни КФК и провести тест на функциональность печени. Польза от проведения гемодиализа маловероятна.

Побочные реакции, наблюдаемые при применении Розустата, обычно слабые и транзиторные.

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы

Сахарный диабет^1,2.

Со стороны нервной системы

Головные боли, головокружение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

Запор, тошнота, боли в животе, панкреатит, диарея.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Зуд, сыпь и крапивница, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны скелетно-мышечной системы соединительной ткани и костей

Миалгия, миопатия (в том числе миозит) и рабдомиолиз, артралгия, нарушения со стороны сухожилий, иногда осложненные разрывами, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения.

Психические расстройства

Депрессия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Кашель, одышка

Со стороны гепатобилиарной системы

Повышение уровня печеночных трансаминаз, желтуха, гепатит.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Гематурия

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Гинекомастия.

Общие нарушения и состояние места введения

Астения, отек.

Общее состояние

Астения.

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы частота нежелательных реакций зависит от дозы. Частота зависит от факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышение уровня триглицеридов, гипертензия в анамнезе).

2 - Согласно результатам исследования JUPITER (общая частота сообщений при применении розувастатина – 2,8%; плацебо – 2,3%), прежде всего у пациентов, имеющих высокий риск развития сахарного диабета.

Воздействие на почки

У пациентов, применявших Розустат, наблюдались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (определенной по тесту полоски). Изменения содержания белка в моче от отсутствия до следов ++ или более зарегистрированы через некоторое время у <1% пациентов, принимавших препарат в дозе 10 и 20 мг, и примерно у 3% пациентов при применении дозы 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от отсутствия до следов наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии снижалась или исчезала спонтанно при продолжении применения препарата. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений, в настоящее время не выявлено причинной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

Гематурия, которая наблюдалась у пациентов, применявших Розустат, по данным клинических исследований, имела низкую частоту.

Воздействие на скелетную мускулатуру

Изменения со стороны скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит), редко – рабдомиолиз, с острой почечной недостаточностью или без нее, наблюдались при применении любых доз Росстата, особенно при применении доз >20 мг. О редких случаях рабдомиолиза, которые иногда были ассоциированы с почечной недостаточностью, сообщалось при применении розувастатина, а также других статинов.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдался дозозависимый рост креатинфосфокиназы (КФК); в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. Если уровни КФК повышены (>5×ВМН), лечение следует прекратить.

Воздействие на печень

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным.

Воздействие на лабораторные показатели

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдался дозопропорциональный рост уровня печеночных трансаминаз и креатинкиназы. При применении розувастатина также отмечалось повышение уровня HbA1c. У небольшого количества пациентов, применявших Розустат и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, наблюдались патологические изменения при анализе мочи (тест-полоска свидетельствовала о протеинурии). Обнаруженный белок был, как правило, канальцевого происхождения. В большинстве случаев протеинурия становится менее выраженной или исчезает спонтанно при продолжении терапии и не свидетельствует об остром или прогрессирующем заболевании почек.

Дети и подростки от 10 до 17 лет

Профиль безопасности Розустата у детей, подростков и взрослых подобен, хотя в клинических исследованиях у детей и подростков после упражнений или значительных физических нагрузок чаще отмечали повышение КФК>10×ВМН и мышечные симптомы, которые впоследствии проходили без прерывания лечения. Однако и для детей, и для взрослых оговорки при применении Розустата одинаковы.

2 года.

Хранить при температуре не выше 25°С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛИМИТЕД.

Виледж Тхеда, ПО Лодхимайра, Техсил Бадди, Дистрикт Солан, Химачал Прадеш, 174101, Индия.