Совалді Софосбувір таблетки 400 мг N28

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
СОВАЛДІ
(SOVALDI™)

Склад:

діюча речовина: софосбувір;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 400мг софосбувіру;

допоміжні речовини: маніт (E 421), целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

оболонка таблетки: спирт полівініловий, титану діоксид, макрогол, тальк.

Лікарська формаТаблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості : таблетки білого кольору у формі капсули, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «GSI» з одного боку та «7977» – з іншого.

Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Противірусні засоби для лікування інфекції вірусу гепатиту С (HCV).

Код АТС  J05A P08.

Фармакодинаміка

Механізм дії

Софосбувір – пангенотипний інгібітор РНК‑полімерази NS5B вірусу гепатиту С, яка є важливою для реплікації вірусу. Софосбувір – нуклеотидна депо-форма, яка після участі у внутрішньоклітинному обміні речовин формує фармакологічно активний уридинаналоговий трифосфат (GS‑461203), який можна ввести в РНК вірусу гепатиту С полімеразою NS5B, і діє, як агент, який обриває ланцюг. В біохімічному аналізі GS‑461203 інгібував полімеразну активність рекомбінанту NS5B у вірусу гепатиту С генотипів 1b, 2a, 3a та 4a зі значеннями 50% інгібіторної концентрації (IC50) в межах 0,7 - 2,6 мкМ. GS‑461203 (активний метаболіт софосбувіру) не є інгібітором ДНК- та РНК-полімераз людини, а також не є інгібітором мітохондріальної РНК-полімерази.

Противірусна дія

В аналізах реплікації HCV величини ефективної концентрації (EC50) суфосбувіру проти повнорозмірних репліконів генотипів 1a, 1b, 2a, 3a та 4a становили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 та 0,04 мкМ відповідно, а величини EC50 софосбувіру проти гібридних репліконів 1b, які кодують NS5B з генотипу 2b, 5a чи 6a, становили від 0,014 до 0,015 мкМ. Середня ± SD EC50 софосбувіру проти гібридних репліконів, які кодують послідовності NS5B з клінічних штамів, становила 0,068 ± 0,024 мкМ для генотипу 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 мкМ для генотипу 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 мкМ для генотипу 2 (n = 15) і 0,085 ± 0,034 мкМ для генотипу 3a (n = 106). У цих аналізах противірусна дія софосбувіруin vitroпроти менш поширених генотипів 4, 5 і 6 була схожою на ту, яка спостерігалася щодо генотипів 1, 2 й 3.

Наявність 40% сироватки крові людини не мала впливу на противірусну дію софосбувіру на HCV.

Стійкість

Клітинна культура.Реплікони HCV зі зниженою чутливістю до софосбувіру було вибрано в культурі клітини для багатьох генотипів, включаючи 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a та 6a. Знижена чутливість до софосбувіру була пов’язана з первинною NS5B заміною S282T в усіх генотипах репліконів аналізу. Направлений мутагенез заміни S282T у репліконах 8 генотипів забезпечив 2‑18‑кратне зниження чутливості до софосбувіру та зменшення можливості вірусної реплікації на 89‑99% порівняно з відповідним диким типом. В біохімічних аналізах рекомбінант NS5B полімерази з генотипів 1b, 2a, 3a та 4a, який виражає заміну S282T, показав знижену чутливість до GS‑461203 в порівнянні з відповідними дикими типами.

Клінічні дослідження.В об’єднаному аналізі з 991 пацієнта, які приймали софосбувір в фазі 3 дослідження, 226 пацієнтів пройшли відбір для аналізу стійкості щодо вірусологічної неефективності та раннього припинення прийому препарату, вони мали РНКHCV >1000 МЕ/мл. Після початкові послідовності NS5B були доступні для 225 з 226 пацієнтів з даними глибокого секвенування (відсів аналізу 1%) від 221 із цих пацієнтів. Заміну S282T пов’язану зі стійкістю до софосбувіру не було виявлено в жодного з цих пацієнтів при глибокому секвенуванні чи секвенуванні популяції. Заміну S282T в NS5B було виявлено в одного пацієнта, який отримував монотерапію Совалді у фазі 2 дослідження. Цей пацієнт мав <1% HCV S282T на початковій стадії та S282T (>99%) на четвертому тижні після лікування, що дало 13.5 кратну зміну в EC50 софосбувіру та зменшило можливість вірусної реплікації. Заміна S282T повернулася до дикого типу за наступні 8 тижнів і її більше не було виявлено глибоким секвенуванням на 12 тижні після лікування.

Дві заміни NS5B, – L159F і V321A було виявлено в повторних зразках, взятих після лікування, з багатьох генотипів 3 пацієнтів, інфікованих HCV у фазі 3 клінічних досліджень. Жодної зміни фенотипної чутливості до софосбувіру чи рибавірину не було виявлено в ізольованих пацієнтів з цими замінами. До того ж заміни S282R та L320 було виявлено під час лікування глибоким секвенуванням в пацієнта до пересадки з частковим реагуванням на лікування. Клінічна важливість цих відкриттів невідома.

Вплив вихідних поліморфізмів HCV на результат лікування

Вихідні послідовності NS5B було отримано для 1292 пацієнтів у фазі 3 дослідження за допомогою секвенування популяції, і заміну S282T не було виявлено в жодного пацієнта з наявністю вихідної послідовності. Під час оцінювання аналізу впливу вихідних поліморфізмів на результат оцінювання не було виявлено статистично значного зв’язку між наявністю варіанту NS5B HCV на початку та після лікування.

Перехресна стійкість

Реплікони HCV, які виражають заміну S282T, пов’язану зі стійкістю до софосбувіру, були повністю чутливими до інших класів противірусних агентів HCV. Софосбувір зберігав активність проти замін NS5B, – L159F і L320F, пов’язаних зі стійкістю до інших інгібіторів нуклеозиду. Софосбувір був повністю активним проти замін, пов’язаних зі стійкістю до інших противірусних засобів прямої дії з різними механізмами дії, як-от ненуклеозидні інгібітори NS5B, інгібітори протеази NS3 та інгібітори NS5A.

Фармакокінетика

Софосбувір – нуклеотидна депо-форма, яка інтенсивно бере участь в обміні речовин. Активний метаболіт формується в гепатоцитах та не виявляється в плазмі. Головний (>90%) метаболіт GS‑331007 є неактивним. Він формується секвентними та паралельними шляхами, що ведуть до утворення активного метаболіту.

Абсорбція

Фармакокінетичні властивості софосбувіру та головного циркулюючого метаболіту GS‑331007 оцінювалися в здорових дорослих пацієнтів та пацієнтів із хронічним гепатитом C. Після перорального прийому софосбувір швидко всмоктувався, а найбільшу концентрацію в плазмі було виявлено через ~0,5‑2 год після прийому дози незалежно від її рівня. Найбільшу концентрацію GS‑331007 в плазмі було виявлено через 2‑4 год після прийому дози. На основі фармакокінетичного аналізу популяції в пацієнтів з генотипами 1‑6 інфекція HCV (n = 986), стаціонарна AUC0-24 для софосбувіру та GS‑331007 була 1010 нг•год/мл і 7200 нг•год/мл відповідно. Щодо здорових пацієнтів (n = 284), то софосбувір і GS‑331007 AUC0-24 були на 57% вищим і на 39% нижчим відповідно ніж у пацієнтів, інфікованих HCV.

Вплив їжі.Відповідно до умов дієти, прийом однієї дози софосбувіру зі звичайною, з високим вмістом жирів їжею сповільнив швидкість всмоктування софосбувіру. Об’єм всмоктування софосбувіру був збільшений приблизно в 1,8 рази з незначним впливом на максимальну концентрацію. Дія GS‑331007 не змінилася у разі прийому їжі з високим вмістом жирів.

Поширення

Софосбувір не є субстратом для транспортерів всмоктування лікарських засобів, які діють на печінку, поліпептидів, що транспортують органічні аніони (OATP) 1B1 чи 1B3, та транспортерів органічних катіонів (OCT) 1. Щодо активної трубчастої секреції, GS‑331007 не є субстратом для ниркових транспортерів, транспортерів органічних аніонів (OAT) 1 чи 3, OCT2, MRP2, P‑gp, BCRP чи MATE1 включно. Софосбувір і GS‑331007 не є інгібіторами транспортерів лікарських засобів P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 та OCT1. GS‑331007 не є інгібітором OAT1, OCT2, та MATE1.

Софосбувір приблизно на 85% зв’язується з протеїнами плазми людини (даніex vivo) і цей зв’язок не залежить від концентрації препарату поза діапазоном 1‑20 мкг/мл. Зв’язок GS‑331007 з протеїнами плазми людини був мінімальним. Після однієї 400 мг дози [14C]‑софосбувіру у здорових пацієнтів відношення радіоактивності 14C крові до плазми становило приблизно 0,7.

Біотрансформація

Софосбувір активно метаболізується у печінці з утворенням фармакологічно активного нуклеозидного аналогу, трифосфату GS‑461203. До шляху метаболічної активації належить послідовний гідроліз частини ефіру карбонової кислоти, яка каталізується людським катепсином A (CatA) або карбоксилестеразою 1 (CES1), та відщеплення фосфорамідату протеїном, який зв’язує тривалентний гістидиннуклеотид 1 (HINT1), що супроводжується фосфорилюванням шляхом біосинтезу піримідинового нуклеотиду. Дефосфорилювання призводить до формування метаболіту нуклеозиду GS‑331007, який неможливо ефективно рефосфорилювати та якому бракує активності антитіл до HCVin vitro. Софосбувір та GS‑331007 не є субстратами чи інгібіторами ензиму UGT1A1 або CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, та CYP2D6.

Після однієї пероральної дози 400 мг [14C]‑софосбувіру, софосбувіру та GS‑331007, що відповідають за приблизно 4 та >90% систематичного впливу матеріалів-похідних препарату (сума AUC софосбувіру та його метаболітів, скоригована на молекулярну масу), відповідно.

Виведення з організму

Після однієї пероральної дози 400мг [14C]‑софосбувіру середнє виведення дози в середньому складало більше 92%, що складалися приблизно з 80%, 14% і 2,5%, що виводяться з сечею, калом та повітрям, що видихається. Більшість дози софосбувіру, яка виводилася з сечею у вигляді GS‑331007 (78%), тоді як 3,5% – у вигляді софосбувіру. Ця інформація вказує на те, що очищення нирками – основний шлях виведення GS‑331007 і більша його частина активно виділяється. В середньому період напіврозпаду софосбувіру та GS‑331007 тривав 0,4 та 27 год відповідно.

Лінійність/нелінійність

Лінійність дози софосбувіру та його основного метаболіту, GS‑331007, було оцінено у здорових пацієнтів, які дотримуються дієти. Значення AUC софосбувіру та GS‑331007 майже пропорційні дозам при прийомі дозами від 200 до 400мг.

Вік, стать та раса

Ніяких клінічно значущих фармакокінетичних відмінностей відповідно до статі чи раси не було виявлено для софосбувіру та GS‑331007.

Фармакокінетика софосбувіру та GS-331007 в дітей не досліджувалася.

Популяційний фармакокінетичний аналіз у пацієнтів, інфікованих HCV, показав, що в межах проаналізованого вікового діапазону (19‑75 років) вік не мав клінічного ефекту на вплив софосбувіру та GS‑331007. У клінічних дослідженнях взяло участь 65 пацієнтів віком від 65 років. Швидкість реагування, яку спостерігали у пацієнтів, віком понад 65 років, була така ж, як і в молодших пацієнтів.

Порушення функції нирок

Фармакокінетику софосбувіру було досліджено у пацієнтів, не інфікованих HCV, зі слабким (рШКФ ≥50 і <80 мл/хв/1,73 м2), середнім (рШКФ ≥30 і <50 мл/хв/1,73 м2), важким порушенням функції нирок (рШКФ <30 мл/хв/1,73 м2) та пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, яка потребує гемодіалізу, після прийому однієї дози 400 мг софосбувіру. Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (рШКФ>80 мл/хв/1,73 m2) AUC0-inf софосбувіру була на 61%, 107% та 171% більша у разі слабкого, середнього та важкого порушення, AUC0-inf GS-331007 була на 55%, 88% і 451% більша відповідно. У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальним функціонуванням нирок AUC0-inf софосбувіру була на 28% більша у разі прийому дози софосбувіру за 1 год до гемодіалізу і більша на 60%, коли дозу приймали за 1 год. після нього. AUC0-inf GS‑331007 у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю неможливо достовірно визначити. Хоча дані вказують на вплив GS‑331007 як мінімум у 10 і 20 разів більший у разі хронічної ниркової недостатності порівняно зі здоровими пацієнтами, якщо Совалді приймали за 1 год до і за 1 год після гемодіалізу відповідно.

Гемодіаліз може ефективно вивести (53% коефіцієнт очищення) головний циркулюючий метаболіт GS‑331007. Під час 4‑годинної процедури гемодіалізу було виведено приблизно 18% прийнятої дози. Для пацієнтів із легким і середнім порушенням нирок не потрібне коригування дози. Безпеку Совалді не було оцінено для пацієнтів із важким порушенням функції нирок чи хронічною нирковою недостатністю (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Печінкова недостатність

Фармакокінетика софосбувіру вивчалась після 7‑денного застосування 400 мг дози софосбувіру пацієнтами, інфікованими HCV, із середньою і важкою печінковою недостатністю (клас B та C за класифікацією Чайлда-П’ю-Туркота). Порівняно з пацієнтами з нормальним функціонуванням печінки AUC0-24 софосбувіру була на 126% та 143% більша у разі середньої та важкої печінкової недостатності, а AUC0-24 GS‑331007 була на 18% та 9% більша відповідно. Популяційний фармакокінетичний аналіз за участю пацієнтів, інфікованих HCV, показав, що цироз не мав клінічного ефекту на вплив софосбувіру та GS‑331007. Для пацієнтів із легким, середнім та важким порушенням функції печінки не рекомендовано коригувати дозу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетичний/фармакодинамічний зв'язок

Ефективність в плані швидкої вірусної реакції виявилась пов’язаною з впливом софосбувіру та GS-331007. Проте жоден з цих показників не був обраний як загальний сурогатний маркер ефективності (SVR12) за терапевтичної дози 400 мг.

Дані доклінічних досліджень безпеки.

В ході повторних досліджень токсичності дози на щурах та собаках високі дози діастереоізомерної (1:1) суміші негативно впливали на печінку (собака) та серце (щур) та викликали негативні шлунково-кишкові реакції (собака). Вплив софосбувіру не можна було виявити в ході досліджень на гризунах, ймовірно, через високу активність естераз, хоча доза основного метаболіту GS‑331007, яка мала негативний вплив, була в 29 разів (щур) та 123 рази (собака) більшою за 400 мг софосбувіру. Жодних порушень печінки чи серця не було виявлено під час дослідження хронічної токсичності в разі впливу, в 9 разів (щур) та 27 разів (собака) більшому, ніж клінічний вплив.

Софосбувір не був генотоксичним у тестахin vitro чиin vivo, у т.ч. на бактеріальну мутагенність, хромосомну аберацію, із використанням периферійних лімфоцитів крові людини та мікронуклеарних аналізів мишейin vivo

Дослідження канцерогенності на мишах та щурах не виявили потенціалу канцерогенності софосбувіру в разі застосування в дозах до 600 мг/кг/добу для мишей та 750 мг/кг/добу для щурів. Вплив GS‑331007 в цих дослідженнях був до 30 разів (миші) та 15 разів (щурі) більшим, ніж клінічний вплив 400 мг софосбувіру.

Софосбувір не впливав на життєздатність ембріона‑плода чи фертильність щурів та не був тератогенним для щурів та кролів згідно з дослідженнями розвитку. Жодних негативних впливів на поведінку, розмноження чи розвиток потомства в щурів не було виявлено. В ході дослідження кролів вплив софосбувіру був в 9 разів більшим, ніж очікуваний клінічний вплив. В ході дослідження щурів не вдалося з’ясувати вплив софосбувіру, але вплив на основі головного людського метаболіту коливався в межах від 8 до 28 разів більших, ніж клінічний вплив 400 мг софосбувіру.

Речовини‑похідні софосбувіру проникали через плаценту вагітних щурів та в молоко щурів під час лактації.

Показання.

Совалді застосовують в комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування хронічного гепатиту C (CHC) в дорослих (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливі заходи безпеки»).

Конкретну дію на генотип вірусу гепатиту С (HCV) див. у розділах «Спосіб застосування та дози» та «Особливі заходи безпеки».

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючих речовин або інших компонентів лікарського засобу.

Застосування з сильними індукторами P-глікопротеїну

Лікарські засоби, що є сильними індукторами Р-глікопротеїну в кишечнику (такі як рифампіцин, рифабутин, звіробій звичайний[Hypericum perforatum], карбамазепін, фенобарбітал і фенітоїн), можуть значно знизити концентрацію софосбувіру в плазмі, що спричинить зниження терапевтичного ефекту Совалді. Такі лікарські засоби не слід застосовувати з Совалді (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливі заходи безпеки

Особливі застереження

Совалді не рекомендовано застосовувати як монотерапію та слід призначати в комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування інфекції вірусом гепатиту C. У разі переривання застосування інших лікарських засобів у комбінації з Совалді, прийом Совалді слід також припинити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Перш ніж почати лікування Совалді, ознайомтесь із переліком лікарських засобів, які можуть призначатися разом з цим препаратом.

Тяжка брадикардія і блокада серця

У разі застосування Совалді в комбінації з іншими антивірусними препаратами прямої дії (АППД) (у тому числі з даклатасвіром, симепревіром та ледіпасвіром) і паралельно з аміодароном разом із іншими лікарськими засобами, що знижують частоту серцевих скорочень, чи без них були зафіксовані випадки тяжкої брадикардії та блокади серця. Механізм дії встановлений не був.

Супутнє застосування аміодарону було обмеженим через клінічне випробування софосбувіру й антивірусних препаратів прямої дії (АППД). Можливе виникнення загрози для життя, тому аміодарон рекомендується лише тим пацієнтам, що приймають Совалді та інший АППД, які не переносять інші альтернативні антиаритмічні засоби або яким вони протипоказані. Пацієнти, які також застосовують бета-блокатори або мають фонові серцеві захворювання та/або прогресуюче захворювання печінки, можуть мати підвищений ризик виникнення симптоматичної брадикардії при супутньому застосуванні аміодарону.

Якщо супутнє застосування аміодарону вважається необхідним, за пацієнтами, які починають приймати препарати Совалді та інший АППД, рекомендується постійний нагляд. Якщо у пацієнта виявлено високий ризик брадіаритмії, за ним необхідний безперервний нагляд протягом 48 годин у відповідних клінічних умовах.

Через те що аміодарон має тривалий період напіврозпаду, пацієнтам, які припинили приймати аміодарон за декілька місяців до цього і мають почати прийом Совалді у комбінації з іншим АППД, також слід забезпечити належний нагляд.

Усіх пацієнтів, які приймають Совалді та інший АППД в комбінації з аміодароном та іншими лікарськими засобами, що знижують частоту серцевих скорочень, або без них слід попередити про симптоми брадикардії і блокади серця. Їм також слід рекомендувати негайно звернутися за медичною консультацією у разі появи вказаних симптомів.

Пацієнти з 1, 4, 5 і 6 генотипами інфекції HCV, які вже пройшли лікування

Дію Совалді на пацієнтів з 1, 4, 5 і 6 генотипами інфекції HCV, які пройшли лікування, не вивчали. Тому оптимальну тривалість лікування цієї популяції не встановлено (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакодинаміка»).

Слід уважно ставитися до лікування таких пацієнтів та, якщо можливо, продовжити тривалість лікування софосбувіром, пегінтерфероном альфа-2 та рибавірином від 12до 24тижнів. Це особливо стосується підгруп пацієнтів, в яких наявний один і більше факторів, історично пов'язаних з меншою швидкістю реагування на лікування на основі інтерферону (виражений фіброз/цироз, високі вихідні концентрації вірусу, негроїдна раса, IL28B, окрім генотипуCC).

Пацієнти з5 або 6 генотипами інфекції HCV, які пройшли лікування

Дані щодо застосування Совалді пацієнтами з5 і 6 генотипами інфекції HCV, які пройшли лікування дуже обмежені (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнти з1, 4, 5 і 6 генотипами інфекції HCV, які отримували терапію без інтерферону

Режими безінтерферонної терапії пацієнтів із1, 4, 5 і 6 генотипами інфекції HCVіз застосуванням Совалді у фазі 3 дослідження не було вивчено (див. розділ «Фармакодинаміка»). Оптимальний режим та тривалість лікування не були встановлені. Такі режими слід використовувати лише для пацієнтів, які мають непереносимість або яким не підходить терапія інтерфероном у разі нагальної потреби в лікуванні.

Спільне застосування з іншими антивірусними препаратами прямої дії проти HCV

Совалді слід застосовувати спільно з іншими антивірусними лікарськими засобами прямої дії, лише якщо на основі доступних даних вважається, що їхня ефективність переважає ризики. Даних на підтримку спільного застосування Совалді та телапревіру або боцепревіру немає. Спільне застосування не рекомендовано (також див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вагітність і застосування паралельно з рибавірином

У разі застосування Совалді в комбінації з рибавірином або пегінтерфероном альфа-2/рибавірином жінки репродуктивного віку або їхні партнери чоловічої статі повинні використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування, а також в період після завершення лікування, як рекомендовано в інструкції для медичного застосування рибавірину. Додаткову інформацію див. у інструкції для медичного застосування рибавірину.

Застосування з помірними індукторами P-глікопротеїну

Лікарські засоби, що є помірними індукторами Р-глікопротеїну в кишечнику (такі як окскарбазепін і модафініл), можуть знизити концентрацію софосбувіру в плазмі, що спричинить зниження терапевтичного ефекту Совалді. Не рекомендується застосовувати такі лікарські засоби одночасно з Совалді (див. такожрозділ«Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення функції нирок

Безпеку Совалді для пацієнтів із гострою нирковою недостатністю (рШКД<30мл/хв./1,73м2) чи хронічною нирковою недостатністю, які потребують гемодіалізу, не було оцінено. Також не було встановлено належну дозу. У разі застосування Совалді в комбінації з рибавірином або пегінтерфероном альфа-2/рибавірином також див. інструкцію щодо рибавірину для пацієнтів з кліренсом креатиніну (CrCl)<50мл/хв (також див. розділ «Фармакокінетика»).

Коінфекція HCV/HBV (вірус гепатитуB)

Під час або після лікування антивірусними препаратами прямої дії були повідомлення про випадки реактивації вірусу гепатиту B (HBV), деякі з яких були летальними. Перед початком лікування всім пацієнтам слід провести скринінг щодо наявності HBV. Пацієнти, коінфіковані HBV/HCV, мають ризик реактивації HBV, тому вони повинні бути під наглядом та підлягають лікуванню відповідно до поточних клінічних настанов.

Дитяча популяція

Совалді не рекомендовано застосовувати дітям (віком до 18років), оскільки для цієї популяції безпеку й ефективність не було встановлено.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Софосбувір – депо-форма нуклеотиду. Після застосування Совалді софосбувір швидко всмоктується та підлягає інтенсивному першочерговому метаболізму у печінці й шлунку. Гідролітичний розпад депо-форми у клітині, каталізований у т.ч. ензимами, карбоксилестеразою 1, та послідовна фосфориляція, каталізована нуклеотидними кіназами, спричиняють утворення фармакологічно активного трифосфату, аналогового уридиннуклеозиду. Основний неактивний циркулюючий метаболіт GS‑331007, який відповідає за більш ніж 90% системної дії матеріалів-похідних препарату, формується послідовними та паралельними шляхами до формування активного метаболіту. Вихідний софосбувір відповідає за системну дію приблизно 4% матеріалів-похідних препарату (див. «Фармакокінетика»). У фармакологічних клінічних дослідженнях велося спостереження за софосбувіром і GS‑331007 з метою фармакокінетичного аналізу.

Софосбувір – субстрат для P‑глікопротеїну транспортера препарату та протеїну резистентності раку молочної залози (BCRP), а GS‑331007 не є таким субстратом. Лікарські засоби, що є сильними індукторами Р‑глікопротеїну в шлунку (наприклад рифампіцин, рифабутин, звіробій звичайний, карбамазепін, фенобарбітал і фенітоїн), можуть знизити концентрацію софосбувіру в плазмі, що спричинить зниження терапевтичного ефекту Совалді. Тому їх прийом із Совалді протипоказаний (див. розділ «Особливі заходи безпеки»). Лікарські засоби, що є помірними індукторами Р-глікопротеїну в кишечнику (такі як окскарбазепін і модафініл), можуть знизити концентрацію софосбувіру в плазмі, що спричинить зниження терапевтичного ефекту Совалді. Не рекомендується застосовувати такі лікарські засоби одночасно з Совалді (див. розділ «Особливі заходи безпеки»). Спільне застосування Совалді з препаратами, які є інгібіторами Р‑глікопротеїну та/або BCRP, може спричинити підвищення концентрації софосбувіру в плазмі без підвищення концентрації GS‑331007 в плазмі, тому Совалді можна застосовувати з інгібіторами Р‑глікопротеїну та/або BCRP. Софосбувір та GS‑331007 не є інгібіторами Р‑глікопротеїну та BCRP, тож посилення ефекту препаратів, що є субстратами для цих транспортерів, не передбачається.

Шлях метаболічної активації софосбувіру в клітині опосередкований загалом низьким утворенням зв’язків та ефективним гідролізом, а також шляхами нуклеотидної фосфореляції, які навряд чи піддаються впливу супутніх лікарських засобів (див. розділ «Фармакокінетика»)

Пацієнти, які проходять лікування антагоністами вітаміну К

Оскільки під час лікування препаратом Совалді може змінитися функція печінки, рекомендується здійснювати ретельний моніторинг значень міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).

Інші види взаємодій

Щодо взаємодії Совалді з можливими супутніми препаратами інформація коротко викладена в таблиці 1 нижче (де 90% коефіцієнт інтервалу довіри (CI) середнього геометричного, розрахованого методом найменших квадратів (GLSM) був в межах «↔», підвищився «↑», або знизився «↓» в заданих межах еквівалентності). Ця таблиця не є всеохопною.

Таблиця 1

Взаємодія між Совалді та іншими лікарськими засобами

NA–не стосується

a Середнє співвідношення (90% довірчий інтервал) для фармакокінетики лікарського засобу, що застосовується сумісно, з/без софосбувіру та середнє співвідношення софосбувіру та GS‑331007 з/без лікарського засобу, що застосовується сумісно. Жодного впливу=1,00.

b Усі дослідження лікарської взаємодії було проведено за участю здорових добровольців.

c Порівняння ґрунтується на історичному контролі.

d Застосовується як Atripla.

e Межа біоеквівалентності 80‑125%.

f Межа еквівалентності 70‑143%.

Особливості застосування.

Жінки репродуктивного віку / засоби контрацепції для чоловіків і жінок

У разі застосування Совалді в комбінації з рибавірином або пегінтерфероном альфа-2/рибавірином слід звертати особливу увагу на запобігання вагітності у пацієнтів жіночої статі та партнерів жіночої статі у пацієнтів чоловічої статі. Було виявлено значний тератогенний та/або ембріональний ефект рибавірину у всіх видів тварин (див. розділ «Особливі заходи безпеки»). Жінки репродуктивного віку або їхні партнери чоловічої статі повинні використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування, а також в період після лікування, як рекомендовано в інструкції для медичного застосування рибавірину. Додаткову інформацію див. у інструкції для медичного застосування рибавірину.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Даних щодо застосування софосбувіру у вагітних жінок немає або вони обмежені (менше ніж 300випадків вагітності).

У ході дослідження на тваринах не виявлено прямого або непрямого шкідливого впливу щодо репродуктивної токсичності. В ході дослідження з застосуванням найвищих доз для щурів і кролів жодного впливу на розвиток ембріону не виявлено. Однак, неможливо повністю оцінити рівні впливу софосбувіру на щурів відносно впливу на людей за рекомендованої клінічної дози.

В якості запобіжного заходу рекомендовано уникати застосування Совалді під час вагітності.

Однак якщо разом із софосбувіром застосовують рибавірин, слід дотримуватися протипоказань щодо застосування рибавірину під час вагітності (також див. інструкцію щодо застосування рибавірину).

Годування груддю

Невідомо, чи софосбувір та його метаболіти виводяться разом із грудним молоком людини.

Наявні фармакокінетичні дані щодо тварин вказуються на виведення метаболітів із молоком.

Не можна виключати ризик для новонароджених/немовлят. Таким чином, Совалді не слід застосовувати жінкам, які годують груддю.

Репродуктивна функція

Дані щодо впливу Совалді на репродуктивну функцію людини недостатні. Дослідження на тваринах не вказують на шкідливий вплив на репродуктивну функцію.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Совалді має помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати зі складними механізмами. Пацієнтів слід повідомити про те, що під час лікування софосбувіром в комбінації з пегінтерфероном альфа-2 і рибавірином було зареєстровано випадки втоми та порушення уваги, запаморочення та нечіткість зору (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози.

Застосування Совалді слід починати під наглядом лікаря, що має досвід лікування пацієнтів із CHC.

Дорослі

Рекомендована доза – 400мг у формі таблетки, яку приймають перорально 1 раз на добу під час прийому їжі(див. розділ «Фармакокінетика»).

Совалді слід застосовувати в комбінації з іншими лікарськими засобами. Не рекомендовано проводити монотерапію Совалді (див. розділ «Фармакодинаміка»)Також див. інструкцію для медичного застосування лікарських засобів, що застосовуються в комбінації з Совалді. Рекомендовані для сумісного застосування лікарські засоби та тривалість комплексної терапії Совалді наведено в таблиці2.

Таблиця 2

Рекомендовані для сумісного застосування лікарські засоби та тривалість комплексної терапії Совалді

* В тому числі пацієнти з коінфекцією вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ).

a Для пацієнтів з 1 генотипом інфекції HCV, які проходили лікування, немає даних щодо комбінації Совалді, рибавірину та пегінтерферону альфа-2 (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

b Слід розглянути доцільність збільшення тривалості лікування з 12до 24тижнів. Це особливо стосується підгруп пацієнтів з одним і більше факторів, історично пов'язаних з меншою швидкістю реагування на лікування на основі інтерферону (наприклад, виражений фіброз/цироз, високі вихідні концентрації вірусу, негроїдна раса, IL28B, окрім генотипуCC, попереднє нереагування на терапію пегінтерфероном альфа-2 і рибавірином).

c Див. розділ «Пацієнти, які очікують на трансплантацію печінки» нижче.

Дозу рибавірину в комбінації з Совалді визначають залежно від маси тіла пацієнта (<75кг=1000мг і ≥75кг=1200мг) та застосовують перорально двома роздільними дозами під час прийому їжі.

Інформацію щодо сумісного застосування з іншими антивірусними препаратами прямої дії проти HCV див. у розділі «Особливі заходи безпеки».

Коригування дози

Не рекомендовано знижувати дозу Совалді.

Якщо софосбувір застосовують в комбінації з пегінтерфероном альфа-2 і в пацієнта з'являються серйозні побічні реакції, пов'язані з застосуванням цього засобу, дозу пегінтерферону альфа-2 слід зменшити або припинити його застосування. Додаткову інформацію про те, як знизити дозу та/або припинити застосування пегінтерферону альфа-2, див. у інструкції для медичного застосування пегінтерферону альфа-2.

Якщо в пацієнта з'являються серйозні побічні реакції, потенційно пов'язані з рибавірином, дозу рибавірину потрібно змінити або припинити його застосування (за потреби), доки побічна реакція не мине або її серйозність не зменшиться. У таблиці3 наведено рекомендації щодо коригування дози та припинення застосування на основі концентрації гемоглобіну та стану серцевої системи пацієнта.

Таблиця 3

Рекомендації щодо коригування дози рибавірину в разі сумісного застосування з Совалді

Після припинення застосування рибавірину через відхилення лабораторних показників від норми або клінічні прояви захворювання можна відновити застосування рибавірину з дози 600мг/добу та пізніше збільшити її до 800мг/добу. Однак не рекомендовано збільшувати попередньо призначену дозу рибавірину (з 1000до 1200мг/добу).

Припинення прийому дози

У разі припинення застосування інших лікарських засобів у комбінації з Совалді, прийом Совалді слід також припинити (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Літні пацієнти

Коригування дози для літніх пацієнтів не потрібне (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Для пацієнтів із легким і середнім порушенням функції нирок не потрібне коригування дози Совалді. Безпека та відповідне дозування Совалді не встановлені для пацієнтів із гострою нирковою недостатністю (розрахована швидкість клубочкової фільтрації [рШКФ] <30мл/хв/1,73м2) або термінальною стадією ниркової недостатності, що потребують гемодіалізу(див. розділ «Фармакокінетика»).

Печінкова недостатність

Коригування дози Совалді не потрібне для пацієнтів із печінковою недостатністю легкого, середнього та високого ступеня (клас A, B або C за класифікацією Чайлда-П’ю-Туркота [CPT]) (див. розділ «Фармакокінетика»). Безпека та ефективність Совалді для пацієнтів із декомпенсованим цирозом не встановлені.

Пацієнти, які очікують на трансплантацію печінки

Тривалість застосування Совалді для пацієнтів, які очікують на трансплантацію печінки, повинна регулюватися оцінкою потенційної ефективності та ризиків для окремого пацієнта (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Особи з трансплантованою печінкою

Особам із трансплантованою печінкою рекомендується приймати Совалді у комбінації з рибавірином протягом 24 тижнів. Починають прийом рибавірину з дози 400 мг і застосовують перорально двома окремими дозами під час прийому їжі. Якщо початкова доза рибавірину переноситься добре, її можна поступово збільшити до максимальної 1000–1200 мг на добу (1000 мг для пацієнтів з масою тіла <75кг і 1200мг для пацієнтів з масою тіла ≥75 кг). Якщо початкова доза рибавірину переноситься погано, її слід зменшити відповідно до клінічних показань з урахуванням рівня гемоглобіну.

Спосіб застосування

Таблетка, вкрита плівковою оболонкою, призначена для перорального застосування. Пацієнтам слід пояснити, що треба проковтнути цілу таблетку. Таблетку, вкриту плівковою оболонкою, не можна жувати або подрібнювати через гіркий присмак активної речовини. Таблетку слід приймати під час прийому їжі (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнтів слід повідомити, що якщо впродовж 2годин після прийому дози виникне блювання, слід прийняти ще одну таблетку. Якщо блювання виникне більше ніж через 2години після прийому таблетки, приймати додаткову дозу не потрібно. Ці рекомендації ґрунтуються на кінетиці поглинання софосбувіру та GS‑331007, що вказує на те, що більша частина дози поглинається впродовж 2годин після її прийому.

Пацієнтів слід повідомити про те, що якщо вони пропустять дозу і після цього пройде 18годин, пацієнт повинен негайно прийняти пропущену таблетку, а потім прийняти таблетку в звичний час. Якщо пройшло більше ніж 18 годин слід прийняти наступну дозу в звичний час, не подвоюючи її.

Діти.

Безпека та ефективність Совалді для дітей (віком <18років) не встановлені. Дані недоступні.

Передозування.

Максимальна зафіксована доза софосбувіру відповідає одній надтерапевничній дозі 1200мг, що призначалася для 59здорових пацієнтів. У ході дослідження на цьому рівні дозування не було виявлено шкідливого впливу та побічних реакцій, аналогічних за частотою та серйозністю тим, про які було повідомлено в терапевтичних групах, де приймали плацебо або 400мг софосбувіру. Наслідки прийому більших доз невідомі.

У разі передозування Совалді антидоту немає. У разі передозування слід оглянути пацієнта на наявність токсичних проявів. Лікування від передозування Совалді полягає в загальних підтримуючих заходах, в тому числі контролю життєвих показників, а також контролю клінічного стану пацієнта. Гемодіаліз може ефективно вивести (53% коефіцієнт очищення) основний циркулюючий метаболіт GS‑331007. 4‑годинна процедура гемодіалізу вивела 18% прийнятої дози.

Побічні реакції.

Короткий огляд профілю безпеки

Під час лікування софосбувіром в комбінації з рибавірином або з пегінтерфероном альфа-2 і рибавірином найчастіше фіксувалися побічні реакції на лікарський засіб, що відповідали очікуваним за результатами дослідження безпечності препаратів софосбувір і пегінтерферон альфа-2, причому частота або серйозність побічних реакцій не підвищувалася.

Оцінювання побічних реакцій здійснюється на основі сукупності даних, отриманих під час фази 3 клінічних досліджень (як контрольовані, так і неконтрольовані).

Частка пацієнтів, що припинили курс лікування через побічні реакції, склала 1,4% для пацієнтів, які приймали плацебо, 0,5% для пацієнтів, які приймали софосбувір + рибавірин протягом 12 тижнів, 0% для пацієнтів, які приймали софосбувір + рибавірин протягом 16 тижнів, 11,1% для пацієнтів, які приймали пегінтерферон альфа-2 + рибавірин протягом 24 тижнів, і 2,4% для пацієнтів, які приймали софосбувір + пегінтерферон альфа-2 + рибавірин протягом 12 тижнів.

Дія Совалді досліджувалася головним чином у комбінації з рибавірином разом із пегінтерфероном альфа-2 або без нього. У зв’язку з цим не було встановлено жодних побічних реакцій, викликаних власне софосбувіром. Серед пацієнтів, які приймали софосбувір і рибавірин або софосбувір, рибавірин і пегінтерферон альфа-2, найпоширенішими були такі побічні реакції, як втома, головний біль, нудота й безсоння.

У разі застосування софосбувіру в комбінації з рибавірином або в комбінації з пегінтерфероном альфа-2 і рибавірином були виявлені зазначені нижче побічні реакції (таблиця4). Побічні реакції перелічені нижче за класами систем органів тіла та частотою. Класифікація частоти: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), поодиноко (від ≥1/10 000 до <1/1000) або рідко (<1/10 000).

Таблиця4

Побічні реакції, пов'язані з прийомом софосбувіру в комбінації з рибавірином або пегінтерфероном альфа-2 та рибавірином

a SOF–софосбувір; b RBV–рибавірин; c PEG–пегінтерферон альфа-2.

Інші особливі популяції пацієнтів

Коінфекція HIV/HCV

Результати дослідження безпечності препаратів софосбувір і рибавірин пацієнтів із коінфекцією HCV/HIV аналогічні тим, які було отримано під час фази 3 клінічних досліджень для пацієнтів із моноінфекцією HCV, які проходили лікування софосбувіром і рибавірином.

Пацієнти, які очікують на трансплантацію печінки

Результати дослідження безпечності препаратів софосбувір і рибавірин для пацієнтів із інфекцією HCV, які очікують на трансплантацію печінки, аналогічні тим, які було отримано під час фази 3 клінічних досліджень для пацієнтів, які проходили лікування софосбувіром і рибавірином.

Особи з трансплантованою печінкою

Результати дослідження безпечності препаратів софосбувір і рибавірин для осіб із трансплантованою печінкою з хронічним гепатитом C аналогічні тим, які було отримано під час фази 3 клінічних досліджень для пацієнтів, які проходили лікування софосбувіром і рибавірином (див. розділ «Фармакодинаміка»). У дослідженні 0126 дуже поширеним явищем було зниження рівня гемоглобіну: у 32,5% (13 з 40) пацієнтів рівень гемоглобіну знизився до <10 г/дл, а в одного — до <8,5г/дл. Вісім пацієнтів (20%) приймали епоетин і/або компонент крові. Через побічну реакцію у 5пацієнтів (12,5%) було повністю чи тимчасово припинено або скориговано застосування досліджуваних лікарських засобів.

Опис деяких побічних реакцій

Аритмія серця

У разі застосування софосбувіру в комбінації з іншим АППД (у тому числі з даклатасвіром, симепревіром та ледіпасвіром) і паралельно з аміодароном і/або іншими лікарськими засобами, що знижують частоту серцевих скорочень, були зафіксовані випадки тяжкої брадикардії і блокади серця (див. розділ «Особливі заходи безпеки» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Повідомлення про можливі побічні реакції

Після видачі реєстраційного свідоцтва на лікарський засіб важливо повідомляти про його можливі побічні реакції з метою постійного контролю за співвідношенням користі й ризику цього лікарського засобу. Працівникам охорони здоров’я слід повідомляти про будь-які можливі побічні реакції в орган національної системи фармаконагляду.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Білий флакон із поліетилену високої щільності (ПЕВЩ), закритий алюмінієвою фольгою з поліпропіленовою кришкою для захисту від дітей, що містить 28 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, з осушувачем силікагелем і поліефірною котушкою.

По 1 флакону в картонній упаковці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Гілеад Сайєнсиз Айеленд ЮС / Gilead Sciences Ireland UC.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

ІДА Бізнес і Технолоджі Парк, Каррігтохілл, Ко. Корк, Ірландія /

IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.

Заявник.

Гілеад Сайєнсиз, Інк. / Gilead Sciences, Inc.

Місцезнаходження заявника.

333 Лайксайд Драйв, Фостер Сіті, Каліфорнія, США /

333 Lakeside Drive, Foster City, California, USA.

© Ліки Контроль, 2020