Зеффікс таблетки по 100 мг, 28 шт.

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу

ЗЕФФІКС™

(ZEFFIX™)

 
Склад:

діюча речовина: ламівудин;

1 таблетка містить 100 мг ламівудину; 

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат, оболонка YS-1R-17307-A (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), оксид заліза жовтий синтетичний (Е 172), оксид заліза червоний синтетичний (Е 172), макрогол 400, полісорбат 80).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, жовтувато-коричневого кольору, у формі капсули, двоопуклі, з одного боку таблетки – гравіювання «GX CG5». 

Фармакотерапевтична група. Антивірусні препарати для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Ламівудин. Код АТХ  J05A F05.

Фармакологічні властивості. 

Фармакодинаміка. 

Ламівудин – антивірусний препарат із високою активністю проти вірусу гепатиту В. Активною формою ламівудину є трифосфат (ТФ) ламівудину, який діє як субстрат для вірусної полімерази вірусу гепатиту В. Подальше утворення вірусної ДНК блокується шляхом інкорпорації          ТФ-ламівудину у її ланцюжок. Нормальний метаболізм ДНК клітини ламівудину трифосфат не порушує.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Ламівудин добре всмоктується зі шлунково-кишкового тракту, його біодоступність при пероральному застосуванні у дорослих становить 80–85 %. Максимальна концентрація у сироватці крові досягається через 1 годину. При терапевтичному рівні доз, тобто 100 мг на добу, це становить приблизно 1,1–1,5 мкг/мл; мінімальний рівень – 0,015–0,020 мкг/мл. Застосування ламівудину під час їди сповільнює час досягнення піку концентрації у сироватці крові і його рівень (до 47 %). Однак це не впливає на загальний рівень абсорбованого ламівудину (розрахованого на підставі фармакокінетичної кривої «концентрація–час»), тому Зеффікс можна приймати незалежно від вживання їжі.

Розподіл. У терапевтичних дозах фармакокінетична крива ламівудину має лінійний характер, препарат дуже незначною мірою зв’язується з білками крові. Обмежені дані свідчать, що ламівудин проникає у центральну нервову систему та досягає цереброспінальної рідини. Середнє співвідношення рівнів ламівудину у цереброспінальній рідині та сироватці крові через               2–4 години після перорального застосування становить приблизно 0,12.

Метаболізм. Вірогідність метаболічної взаємодії ламівудину є малою з огляду на низький рівень (5–10 %) печінкового метаболізму та низький рівень зв’язування з білками плазми крові.

Вплив інших агентів на фармакокінетику ламівудину.

У дослідженнях in vitro ламівудин є субстратом  Mate1, MATE2-K і OCT2. При сумісному застосуванні триметоприму (інгібітора вказаних вище переносників препаратів) із сульфаметоксазолом було відмічено збільшення концентрації ламівудину в плазмі крові. 

Ламівудин є субстратом переносника печінкового поглинання OCT1. Завдяки незначній ролі печінки у виведенні ламівудину лікарська взаємодія через інгібіцію OCT1 навряд чи є клінічно значущою.

Ламівудин є субстратом Pgp і BCRP, проте через свою високу біодоступність малоймовірно, що ці транспортери відіграють значну роль в абсорбції ламівудину. Тому одночасне призначення лікарських засобів, які є інгібіторами цих переносників, навряд чи вплине на розподіл і виведення ламівудину.

Вплив ламівудину на фармакокінетику інших агентів.

У дослідженнях in vitro ламівудин демонструє відсутність або слабку інгібіцію переносників лікарських засобів  1В1 (OATP1B1), OATP1B3, BCRP або Pgp, Mate1, MATE2-K або Oct3. Тому не очікується впливу ламівудину на плазмові концентрації препаратів, які є субстратами цих переносників лікарських засобів.

У дослідженнях in vitro ламівудин є інгібітором OCT1 і OCT2 з IC50 17 та 33 мкМ відповідно, проте ламівудин у терапевтичних дозах (до 300 мг, що в 3 рази вище рекомендованої максимальної дози при лікуванні ВГВ-інфекції) має низький потенціал впливу на концентрацію у плазмі крові субстратів OCT1 і OCT2. 

Виведення. Середній рівень системного кліренсу ламівудину становить у середньому                  0,3 л/год/кг. Період напіввиведення – від 5 до 7 годин. Більша частина ламівудину виводиться у незміненому стані із сечею шляхом гломерулярної фільтрації та активної секреції. Нирковий кліренс становить приблизно 70 % виведеного ламівудину.

Клінічні характеристики.

Показання.

Хронічний вірусний гепатит В у дорослих на тлі реплікації вірусу гепатиту В (ВГВ).

Протипоказання.

Зеффікс протипоказаний при підвищеній чутливості до ламівудину або до інших компонентів препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження щодо взаємодії проводили тільки за участю дорослих.  

Імовірність метаболічної взаємодії з іншими препаратами незначна, оскільки ламівудин мало метаболізується, незначною мірою зв’язується з білками плазми крові та практично повністю виводиться нирками у незміненому стані.

Зеффікс виводиться головним чином шляхом активної ниркової секреції. Слід зважати на можливість взаємодії з препаратами, головним шляхом виведення яких є активна ниркова секреція за допомогою системи транспортування органічних катіонів, наприклад з триметопримом. У процес виведення інших препаратів (ранітидин, циметидин) лише частково залучено цей механізм, тому у взаємодію з Зеффіксом вони не вступають.

Препарати, що виділяються головним чином шляхом активного транспортування органічних аніонів або шляхом гломерулярної фільтрації, мають малу імовірність взаємодії з ламівудином.

Одночасне застосування триметоприму/сульфаметоксазолу у дозі 160 мг/800 мг збільшує концентрацію ламівудину у плазмі крові приблизно на 40 %. Зеффікс не змінює фармакокінетику триметоприму і сульфаметоксазолу. Однак при відсутності ознак порушення функцій нирок змінювати дозу Зеффіксу не потрібно. 

При одночасному застосуванні Зеффіксу та зидовудину фіксується помірне збільшення пікових плазмових концентрацій Сmax (28 %) зидовудину, однак площа під кривою «концентрація-час» суттєво не змінюється. Зидовудин не впливає на фармакокінетику Зеффіксу.

Через подібність, Зеффікс не слід вводити одночасно з іншими аналогами цитидину, такими як емтрицитабін. Крім того, Зеффікс не слід застосовувати разом з будь-якими іншими лікарськими засобами, що містять ламівудин (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування  розчину сорбіту (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) з разовою дозою 300 мг (добова доза для ВІЛ-інфікованих дорослих) орального розчину ламівудину призводило до залежного від дози зниження експозиції ламівудину (AUC) на 14%, 32% і 36% та зниження на 28 %, 52 %, і 55 % максимальної пікової концентрації (Сmax)  ламівудину у дорослих. Якщо можливо, слід уникати застосування ламівудину з лікарськими засобами, що містять сорбіт або інші осмотичної дії багатоатомні або моносахаридні спирти (наприклад ксиліт, маніт, лактитол, мальтит). Слід розглянути більш частий моніторинг вірусного навантаження ВГВ, коли одночасного застосування неможливо уникнути.

При одночасному застосуванні з альфа-інтерфероном Зеффікс не вступає з ним у фармакокінетичну взаємодію. Не спостерігалося клінічно значущих побічних взаємодій при одночасному застосуванні Зеффіксу із загальновживаними імуносупресантами (наприклад циклоспорином А), хоча спеціальних досліджень не проводили.

Ламівудин in vitro пригнічує внутрішньоклітинне фосфорилювання кладрибіну, призводячи до потенційного ризику втрати ефективності кладрибіну у разі поєднаного клінічного застосування. Деякі клінічні повідомлення також підтверджують можливу взаємодію між ламівудином та кладрибіном. Тому поєднане застосування ламівудину з кладрибіном не рекомендують.

Особливості застосування.

Загострення гепатиту.

Загострення під час лікування. 

Спонтанні загострення при хронічному гепатиті є досить поширеним явищем і характеризуються короткочасним підвищенням рівня АЛТ сироватки. Після початку противірусної терапії рівень AЛТ сироватки може збільшитися у деяких пацієнтів, тоді як рівні ДНК вірусу гепатиту В сироватки – знижуватися. У пацієнтів з компенсованим захворюванням печінки підвищення рівня АЛТ сироватки, як правило, не супроводжується збільшенням концентрації в сироватці крові білірубіну або ознаками печінкової недостатності.

Субпопуляцію ВГВ зі зниженою чутливістю до ламівудину (різновид YMDD ВГВ) було визначено впродовж розширеної терапії. У деяких пацієнтів розвиток різновиду YMDD ВГВ може призвести до загострення гепатиту, що в першу чергу виявляється високими рівнями АЛТ і повторною появою ДНК ВГB (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Пацієнтам, які мають різновид YMDD ВГВ, слід розглянути перехід на терапію альтернативним агентом або додавання альтернативного агента, який не має перехресної резистентності до ламівудину, базуючись на клінічних протоколах лікування. 

Загострення після припинення лікування. 

Загострення гепатиту спостерігається у пацієнтів, які припинили терапію гепатиту і зазвичай проявляється підвищенням рівня АЛТ в сироватці крові та повторною появою ДНК ВГВ. У контрольованій фазі III досліджень зі спостереженням за пацієнтами без лікування частота випадків підвищення рівня АЛТ після лікування (більш ніж у 3 рази ніж базовий) була вищою у пацієнтів, що застосовували ламівудин (21%) порівняно з тими, хто отримував плацебо (8%). Однак частка хворих, у яких після лікування були підвищені рівні АЛТ, пов'язані з  підвищеними рівнями білірубіну, була низькою і однаковою в обох групах лікування. Для пацієнтів, що застосовували ламівудин, більшість випадків підвищення рівнів АЛТ відбулася між 8 і 12 тижнями після лікування. Здебільшого показники з часом повернулися до норми, проте деякі випадки були летальними. Якщо лікування Зеффіксом припинено, пацієнтів слід періодично обстежувати клінічно та визначати рівні сироваткових функціональних тестів печінки (рівнів АЛТ і білірубіну) не менше ніж впродовж чотирьох місяців, а потім – відповідно до клінічної картини. 

Загострення у пацієнтів з декомпенсованим цирозом.

Пацієнти після трансплантації печінки і пацієнти з декомпенсованим цирозом мають більший ризик активної реплікації вірусу. Через порушену функцію печінки у цих пацієнтів реактивація гепатиту внаслідок припинення прийому ламівудину або втрати його ефективності під час лікування може викликати серйозну і навіть смертельну декомпенсацію. Цих пацієнтів потрібно контролювати за клінічними, вірусологічними та серологічними параметрами, пов'язаними з гепатитом В, функцією печінки і нирок та противірусною відповіддю під час лікування (принаймні кожен місяць), і якщо лікування припинено з будь-якої причини, впродовж щонайменше 6 місяців після лікування. Лабораторні показники для моніторингу повинні включати (як мінімум) АЛТ сироватки, білірубін, альбумін, азот сечовини крові, креатинін та вірусологічний статус: антиген/ антитіло ВГВ, і,  за можливості, концентрації ДНК ВГВ у сироватці. Пацієнтів, які відчувають ознаки порушень функцій печінки під час або після лікування, слід контролювати відповідним чином частіше.

Для пацієнтів, у яких після лікування гепатиту розвинувся рецидив хвороби, немає достатньої кількості даних щодо переваг повторного початку лікування ламівудином.

Мітохондріальні дисфункції.

Було продемонстровано, що нуклеотидні та нуклеозидні аналоги in vitro та in vivo спричиняють мітохондріальні порушення різного ступеня. Були повідомлення про мітохондріальні дисфункції у немовлят, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів внутрішньоутробно або у постнатальний період. Серед побічних реакцій головним чином повідомлялося про гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперліпідемія).  Часто повідомлялося про пізні неврологічні порушення (гіпертонія, судоми, аномальна поведінка). Неврологічні порушення можуть бути транзиторними або постійними. Будь-яка дитина, яка зазнала впливу нуклеозидних або нуклеотидних аналогів внутрішньоутробно, має знаходитись під клінічним та лабораторним наглядом та бути повністю обстежена щодо виникнення мітохондріальних дисфункцій у разі появи відповідних ознак та симптомів.

Діти.

Ламівудин застосовували дітям (віком від 2 років) та підліткам з компенсованим хронічним гепатитом В. Однак, у зв’язку з обмеженістю даних, застосування ламівудину пацієнтам цієї вікової групи зараз не рекомендується.  

Гепатит дельта або гепатит С

Ефективність ламівудину у пацієнтів, коінфікованих вірусами гепатиту Дельта або гепатиту С, не встановлена, тому рекомендується обережність.

Імуносупресивне лікування

Дані про застосування ламівудину пацієнтам з негативним HBeAg (інфікованих pre-core мутантом) та пацієнтам, які одночасно отримують імуносупресивну терапію, включаючи хіміотерапію онкологічних захворювань, обмежені. Таким пацієнтам Зеффікс слід застосовувати з обережністю.

Моніторинг

Під час лікування Зеффіксом cлід регулярно проводити моніторинг стану пацієнтів. Рівень АЛТ  та ДНК ВГВ в сироватці крові потрібно контролювати кожні 3 місяці, а в HBeAg-позитивних пацієнтів показники HBeAg слід перевіряти кожні 6 місяців.

Пацієнти, ко-інфіковані ВІЛ. 

Для лікування пацієнтів, які одночасно інфіковані ВІЛ та зараз отримують або планують отримувати лікування ламівудином або комбіновану дозу ламівудину-зидовудину, доза ламівудину, призначена для лікування ВІЛ-інфекції (як правило, 150 мг 2 рази на добу в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами), повинна бути збережена. Для пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ, які не вимагають антиретровірусної терапії, існує ризик мутації ВІЛ при застосуванні тільки ламівудину для лікування хронічного гепатиту В.

Передача гепатиту В

На даний час дані про вплив ламівудину на трансплацентарну передачу ВГВ обмежені. Рекомендується проводити стандартну процедуру імунізації новонароджених проти гепатиту В. 

Пацієнтів слід попередити, що лікування ламівудином не зменшує ризик передачі вірусу гепатиту В іншим людям, тому слід дотримуватись відповідних запобіжних заходів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Зеффікс не слід приймати з будь-якими іншими лікарськими засобами, що містять ламівудин, або лікарськими засобами, що містять емтрицитабін (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). 

Комбінація ламівудину з кладрибіном не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). 

Застосування у період вагітності або годування груддю. 

Вагітність.

Дослідження на тваринах із застосуванням ламівудину показали збільшення ранніх ембріональних смертей у кролів, але не у щурів. Показано, що плацентарне перенесення ламівудину відбувається у людей.

Наявні дані з Антиретровірусного реєстру вагітності показали, що  лікування більше ніж 1000 жінок у І триместрі  вагітності та лікування більше ніж 1000 жінок у ІІ–ІІІ триместрах вагітності не призвело до розвитку мальформацій та до впливу на плід і новонародженого. Менше 1 % цих жінок проходили лікування  ВГВ-інфекції, тоді як більшість отримували лікування ВІЛ-інфекції у більш високих дозах та з іншими препаратами для лікування ВІЛ інфекції. Зеффікс можна застосовувати у період вагітності, якщо це клінічно потрібно.

Якщо вагітність настала під час лікування Зеффіксом, слід мати на увазі, що після відміни препарату можливе загострення гепатиту В.

Період годування груддю. На підставі даних щодо лікування ВІЛ у  більше ніж 200 пар мати/дитина концентрації ламівудину в сироватці у немовлят, які вигодовувалися грудним молоком, були дуже низькими (менше ніж 4 % концентрації у сироватці матерів) та характеризувалися прогресуючим зменшенням до кількостей, які не піддаються визначенню, коли діти, яких годують груддю, досягають 24-тижневого віку. Загальна кількість ламівудину, яка потрапляє до організму немовляти при грудному годуванні, є дуже низькою і тому може призводити до експозицій субоптимального противірусного ефекту. Гепатит В у матері не є протипоказанням до годування груддю, якщо немовляті буде адекватно проведено профілактику гепатиту В при народженні. Немає свідчень, що низькі концентрації ламівудину у молоці матерів призводять до побічних реакцій у немовлят при годуванні груддю. Тому для жінок, які  застосовують ламівудин проти ВГВ, допускається грудне вигодовування з урахуванням переваги годування груддю для дитини та переваги лікування для жінки. Там, де є передача  ВГВ від матері до дитини, незважаючи на адекватну профілактику, слід взяти до уваги, що краще припинити годування груддю задля зниження ризику появи резистентних до ламівудину штамів ВГВ у немовлят.  

Фертильність.

Репродуктивні дослідження на тваринах не виявили вплив на чоловічу або жіночу фертильність.

Мітохондріальні дисфункції.

Нуклеозидні та нуклеотидні аналоги викликають різний ступінь мітохондріального пошкодження, що було продемонстровано in vitro та in vivo. Повідомлялося про розвиток мітохондріальних порушень у новонароджених, які зазнали впливу аналогів нуклеозидів  внутрішньоутробно та/або у постнатальний період (див. розділ «Особливості застосування»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. 

Пацієнтів потрібно проінформувати, що нездужання і підвищена втомлюваність були зареєстровані під час лікування ламівудином. Клінічний стан пацієнта і побічні реакції ламівудину слід мати на увазі при розгляді здатності пацієнта керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози. 

Рекомендована доза Зеффіксу – 100 мг 1 раз на добу. 

Пацієнтам, які не можуть ковтати таблетки, рекомендується застосовувати Зеффікс у формі розчину орального.

Препарат  приймати незалежно від вживання їжі. Таблетку ковтати цілою, запиваючи водою.

Під час лікування слід обов’язково контролювати дотримання пацієнтами режиму терапії.

Припинення лікування Зеффіксом можливе для пацієнтів з нормальними показниками імунітету після досягнення сероконверсії HbeAg та HbsAg. Питання про відміну лікування слід розглянути також у разі неефективності терапії, що проявляється рецидивом гепатиту.

Після припинення терапії Зеффіксом рекомендується динамічне спостереження за пацієнтами з метою своєчасного виявлення можливого рецидиву захворювання. 

Пацієнтам з декомпенсованою стадією захворювання печінки припиняти лікування не рекомендується. На даний час існують обмежені дані про підтримання сероконверсії протягом тривалого часу після припинення терапії Зеффіксом.

Порушення функцій нирок.
У пацієнтів з помірним та тяжким порушенням функцій нирок рівень ламівудину в сироватці крові зростає через зниження ниркового кліренсу. У зв’язку з цим хворим з кліренсом креатиніну менше  50 мл/хв дозу слід зменшити. 

При необхідності застосування дози менше 100 мг слід застосовувати Зеффікс у вигляді розчину орального (ламівудин 5 мг/мл). 

Дозування для дорослих
Кліренс креатиніну, мл/хв
 Початкова доза  Зеффіксу
 Підтримуюча доза  Зеффіксу
 
Від 30 до 50
 20 мл (100 мг)
 10 мл (50 мг)
 
Від 15 до 30
 20 мл (100 мг)
 5 мл (25 мг)
 
Від 5 до 15
 7 мл (35 мг)
 3 мл (15 мг)
 
<5
 7 мл (35 мг)
 2 мл (10 мг)
 

За даними, отриманими під час лікування пацієнтів, які знаходилися на переривчастому гемодіалізі (не більше 4 годин 2–3 рази на тиждень), після початкового зменшення дози ламівудину відповідно до кліренсу креатиніну далі зменшувати дозу препарату на період гемодіалізу немає потреби.

Порушення функцій печінки.
За даними, отриманими під час лікування пацієнтів із порушенням функцій печінки, включаючи термінальні стадії у хворих перед трансплантацією печінки, порушення функцій печінки суттєво не впливає на фармакокінетику ламівудину, тому зменшувати дозу цій групі хворих потреби немає, якщо тільки порушення функцій печінки не супроводжується порушенням функцій нирок.

Діти. 

Безпека та ефективність застосування препарату для лікування дітей віком до 18 років не встановлені, тому немає рекомендацій щодо призначення препарату цій віковій категорії пацієнтів.

Передозування. 

При вивченні гострої токсичності у ході дослідів на тваринах застосування ламівудину у дуже високих дозах не мало токсичного впливу на жоден орган. Відомості про наслідки гострого передозування людей обмежені. Летальних випадків не зафіксовано, стан усіх пацієнтів нормалізувався. Специфічних ознак та симптомів передозування не виявлено. 

У разі передозування рекомендується контролювати стан хворого та проводити стандартну підтримуючу терапію. З огляду на те, що ламівудин діалізується, можна застосовувати безперервний гемодіаліз, однак спеціальних досліджень не проводили.

Побічні реакції.  

Частота побічних реакцій і змін лабораторних показників (за винятком підвищення рівня аланіламінотрансферази (АЛТ) та креатинінфосфокінази (КФК) при прийомі Зеффіксу була подібна до такої при прийомі плацебо. Найпоширеніші: нездужання та швидка стомлюваність, інфекції дихальних шляхів, неприємні відчуття у горлі та мигдаликах, головний біль, дискомфорт та біль у черевній порожнині, нудота, блювання та діарея.

Побічні реакції, описані нижче, класифіковано за органами і системами та за частотою виникнення. Частота виникнення стосується лише тих побічних реакцій, які, можливо, щонайменше пов’язані із застосуванням Зеффіксу. Застосовується така класифікація: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (частоту неможливо оцінити з наявних даних).

Категорії частоти, присвоєні побічним реакціям, в основному засновані на досвіді клінічних випробувань, включаючи загалом 1171 пацієнта з хронічним гепатитом В, який отримував ламівудин у дозі 100 мг.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Невідомо: тромбоцитопенія.

З боку метаболізму

Дуже рідко: лактоацидоз.

З боку імунної системи

Рідко: ангіоневротичний набряк.

З боку гепатобіліарної системи

Дуже часто: підвищення рівня АЛТ (див. розділ «Особливості застосування»). Загострення гепатиту, що первинно діагностовано за підвищенням рівня АЛТ і виникало впродовж лікування, а також після відміни ламівудину. У більшості випадків показники з часом знижуються, дуже рідко трапляються летальні наслідки (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку шкіри та підшкірної тканини 

Часто: висипання, свербіж.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

Часто: підвищення рівня КФК, м’язові розлади, включаючи міалгію, судоми*.

Невідомо: рабдоміоліз.

* У дослідженнях фази III частота, яка спостерігалась у групі лікування ламівудином, не була більшою, ніж спостерігалася у групі плацебо.

Діти 

На основі обмежених даних у дітей віком від 2 до 17 років не було виявлено нових проблем безпеки, пов‘язаних із застосуванням препарату, в порівнянні з дорослими.

Інші особливі групи пацієнтів

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів були зафіксовані випадки панкреатиту та периферичної нейропатії (або парестезії), але чіткого взаємозв’язку з лікуванням ламівудином встановлено не було. У хворих на хронічний гепатит В не спостерігалося відмінностей у частоті вищезазначених ефектів порівняно з плацебо-групою. 

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 °С.  Зберігати у недоступному для дітей місці. 

Упаковка. По 14 таблеток у блістері з алюмінієвої фольги, по 2 блістери у картонній упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.     
Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед, Велика Британія/
Glaxo Operations UK Ltd, United Kingdom.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності. 

Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед, Прайорі Стріт, Веа, SG12 0DJ, Велика Британія/                                    

Glaxo Operations UK Ltd, Priory Street, Ware, SG12 0DJ, United Kingdom.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтовато-коричневого цвета, в форме капсулы, двояковыпуклые, с одной стороны таблетки – гравировка «GX CG5».

Антивирусные препараты для системного использования. Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Ламивудин. Код ATX J05A F05.

Ламивудин – антивирусный препарат с высокой активностью против вируса гепатита В. Активной формой ламивудина является трифосфат (ТФ) ламивудина, который действует как субстрат для вирусной полимеразы вируса гепатита В. Дальнейшее образование вирусной ДНК блокируется путем инкорпорации ТФ-ламивудина в ее цепочку. Нормальный метаболизм ДНК клетки ламивудина трифосфат не нарушает.

Абсорбция. Ламивудин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, его биодоступность при пероральном применении у взрослых составляет 80-85%. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 1 час. При терапевтическом уровне доз, то есть 100 мг/сут, это составляет примерно 1,1–1,5 мкг/мл; минимальный уровень – 0,015–0,020 мкг/мл. Применение ламивудина во время еды замедляет время достижения пика концентрации в сыворотке крови и его уровень (до 47%). Однако это не влияет на общий уровень абсорбированного ламивудина (рассчитанного на основании фармакокинетической кривой «концентрация-время»), поэтому Зеффикс можно принимать независимо от еды.

Распределение. В терапевтических дозах фармакокинетическая кривая ламивудина имеет линейный характер, препарат очень незначительно связывается с белками крови. Ограниченные данные свидетельствуют, что ламивудин проникает в центральную нервную систему и достигает цереброспинальной жидкости. Среднее соотношение уровней ламивудина в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови через 2–4 ч после перорального применения составляет примерно 0,12.

Метаболизм. Достоверность метаболического взаимодействия ламивудина малой учитывая низкий уровень (5-10%) печеночного метаболизма и низкий уровень связывания с белками плазмы крови.

Воздействие других агентов на фармакокинетику ламивудина.

В исследованиях in vitro ламивудин является субстратом Mate1, MATE2-K и OCT2. При совместном применении триметоприма (ингибитора указанных выше переносчиков препаратов) с сульфаметоксазолом было отмечено увеличение концентрации ламивудина в плазме крови.

Ламивудин является субстратом переносчика печеночного поглощения OCT1. Благодаря незначительной роли печени в выведении ламивудина лекарственное взаимодействие через ингибицию OCT1 вряд ли является клинически значимым.

Ламивудин является субстратом Pgp и BCRP, однако из-за своей высокой биодоступности маловероятно, что эти транспортеры играют значительную роль в абсорбции ламивудина. Поэтому одновременное назначение лекарственных средств, являющихся ингибиторами этих переносчиков, вряд ли повлияет на распределение и выведение ламивудина.

Воздействие ламивудина на фармакокинетику других агентов.

В исследованиях in vitro ламивудин демонстрирует отсутствие или слабую ингибицию переносчиков лекарственных средств 1В1 (OATP1B1), OATP1B3, BCRP или Pgp, Mate1, MATE2-K или Oct3. Поэтому не ожидается влияние ламивудина на плазменные концентрации препаратов, которые являются субстратами этих переносчиков лекарственных средств.

В исследованиях in vitro ламивудин является ингибитором OCT1 и OCT2 с IC50 17 и 33 мкМ соответственно, однако ламивудин в терапевтических дозах (до 300 мг, что в 3 раза выше рекомендуемой максимальной дозы при лечении ВГВ-инфекции) имеет низкий потенциал воздействия на концентрацию в плазме крови. крови субстратов OCT1 и OCT2

Вывод. Средний уровень системного клиренса ламивудина составляет в среднем 0,3 л/ч/кг. Период полувыведения – от 5 до 7 часов. Большая часть ламивудина выводится в неизмененном состоянии с мочой путем гломерулярной фильтрации и активной секреции. Почечный клиренс составляет примерно 70% выведенного ламивудина.

Хронический вирусный гепатит В у взрослых на фоне репликации вируса гепатита В (ВГВ).

Зеффикс противопоказан при повышенной чувствительности к ламивудину или другим компонентам препарата.

Исследования по взаимодействию проводились только с участием взрослых.

Вероятность метаболического взаимодействия с другими препаратами незначительна, поскольку ламивудин мало метаболизируется, незначительно связывается с белками плазмы крови и практически полностью выводится почками в неизмененном состоянии.

Зеффикс выводится главным образом путём активной почечной секреции. Следует учитывать возможность взаимодействия с препаратами, главным путем выведения которых является активная почечная секреция с помощью системы транспортировки органических катионов, например с триметопримом. В процесс выведения других препаратов (ранитидин, циметидин) частично вовлечен этот механизм, поэтому во взаимодействие с Зеффиксом они не вступают.

Препараты, выделяемые главным образом путем активной транспортировки органических анионов или гломерулярной фильтрации, имеют малую вероятность взаимодействия с ламивудином.

Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола в дозе 160 мг/800 мг увеличивает концентрацию ламивудина в плазме крови примерно на 40%. Зеффикс не изменяет фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола. Однако при отсутствии признаков нарушения функций почек изменять дозу Зеффикса не требуется.

При одновременном применении Зеффикса и зидовудина фиксируется умеренное увеличение пиковых плазменных концентраций Сmax (28%) зидовудина, однако площадь под кривой «концентрация-время» существенно не меняется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику Зеффикса.

Из-за сходства Зеффикс не следует вводить одновременно с другими аналогами цитидина, такими как эмтрицитабин. Кроме того, Зеффикс не следует применять вместе с какими-либо другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение раствора сорбита (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) с разовой дозой 300 мг (суточная доза для ВИЧ-инфицированных взрослых) орального раствора ламивудина приводило к зависимому от дозы снижению экспозиции ламивудина (AUC) на 14 %, 32% и 36% и снижение на 28%, 52%, и 55% максимальной пиковой концентрации (Сmax) ламивудина у взрослых. Если возможно, следует избегать применения ламивудина с лекарственными средствами, содержащими сорбит или другие осмотические действия многоатомные или моносахаридные спирты (например ксилит, маннит, лактитол, мальтит). Следует рассмотреть более частый мониторинг вирусной нагрузки ВГВ, когда одновременное применение невозможно избежать.

При одновременном применении с альфа-интерфероном Зеффикс не вступает с ним в фармакокинетическое взаимодействие. Не наблюдалось клинически значимых побочных взаимодействий при одновременном применении Зеффикса с общеупотребительными иммуносупрессантами (например, циклоспорином А), хотя специальных исследований не проводили.

Ламивудин in vitro ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, приводя к потенциальному риску потери эффективности кладрибина в случае сочетанного клинического применения. Некоторые клинические сообщения также подтверждают возможное взаимодействие между ламивудином и кладрибином. Поэтому сочетанное применение ламивудина с кладрибином не рекомендуют.

Обострение гепатита

Обострение при лечении

Спонтанные обострения при хроническом гепатите довольно распространенным явлением и характеризуются кратковременным повышением уровня АЛТ сыворотки. После начала противовирусной терапии уровень AЛТ сыворотки может увеличиться у некоторых пациентов, тогда как уровни ДНК вируса гепатита В сыворотки снижаться. У пациентов с компенсированным заболеванием печени повышение уровня АЛТ сыворотки обычно не сопровождается увеличением концентрации в сыворотке крови билирубина или признаками печеночной недостаточности.

Субпопуляция ВГВ с пониженной чувствительностью к ламивудину (разновидность YMDD ВГВ) была определена в течение расширенной терапии. У некоторых пациентов развитие разновидности YMDD ВГВ может привести к обострению гепатита, что в первую очередь оказывается высокими уровнями АЛТ и повторным появлением ДНК ВГB (см. «Способ применения и дозы»). Пациентам, имеющим разновидность YMDD ВГВ, следует рассмотреть переход на терапию альтернативным агентом или добавление альтернативного агента, не имеющего перекрестной резистентности к ламивудину, основываясь на клинических протоколах лечения.

Обострение после прекращения лечения

Обострение гепатита наблюдается у пациентов, прекративших терапию гепатита и обычно проявляется повышением уровня АЛТ в сыворотке крови и повторным появлением ДНК ВГВ. В контролируемой фазе III исследований с наблюдением за пациентами без лечения частота случаев повышения уровня АЛТ после лечения (более чем в 3 раза чем базовый) была выше у пациентов, применявших ламивудин (21%) по сравнению с получавшими плацебо (8%) . Однако доля больных, у которых после лечения были повышены уровни АЛТ, связанные с повышенными уровнями билирубина, была низкой и одинаковой в обеих группах лечения. Для пациентов, применявших ламивудин, большинство случаев повышения уровней АЛТ произошло между 8 и 12 неделями после лечения. В большинстве своем показатели со временем вернулись в норму, однако некоторые случаи были летальными. Если лечение Зеффиксом прекращено, пациентов следует периодически обследовать клинически и определять уровни сывороточных функциональных тестов печени (уровней АЛТ и билирубина) не менее чем в течение четырех месяцев, а затем – в соответствии с клинической картиной.

Обострение у пациентов с декомпенсированным циррозом

Пациенты после трансплантации печени и пациенты с декомпенсированным циррозом имеют больший риск активной репликации вируса. Из-за нарушенной функции печени у этих пациентов реактивация гепатита вследствие прекращения приема ламивудина или потери его эффективности во время лечения может вызвать серьезную и даже смертельную декомпенсацию. Этих пациентов следует контролировать по клиническим, вирусологическим и серологическим параметрам, связанным с гепатитом В, функцией печени и почек и противовирусным ответом во время лечения (по крайней мере каждый месяц), и если лечение прекращено по какой-либо причине, по меньшей мере, 6 месяцев после лечение. Лабораторные показатели для мониторинга должны включать (как минимум) АЛТ сыворотки, билирубин, альбумин, азот мочевины крови, креатинин и вирусологический статус: антиген/антитело ВГВ и, по возможности, концентрации ДНК ВГВ в сыворотке. Пациенты, которые испытывают признаки нарушений функций печени во время или после лечения, следует контролировать соответствующим образом чаще.

Для пациентов, у которых после лечения гепатита развился рецидив болезни, нет достаточного количества данных о преимуществах повторного начала лечения ламивудином.

Митохондриальные дисфункции

Было продемонстрировано, что нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivo вызывают митохондриальные нарушения разной степени. Были сообщения о митохондриальных дисфункциях у младенцев, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналогов внутриутробно или в постнатальный период. Среди побочных реакций главным образом сообщалось о гематологических нарушениях (анемии, нейтропении), метаболических нарушениях (гиперлипидемии). Часто сообщалось о поздних неврологических нарушениях (гипертония, судороги, аномальное поведение). Неврологические нарушения могут являться транзиторными или постоянными. Любой ребенок, подвергшийся нуклеозидным или нуклеотидным аналогам внутриутробно, должен находиться под клиническим и лабораторным наблюдением и быть полностью обследован по поводу возникновения митохондриальных дисфункций в случае появления соответствующих признаков и симптомов.

Дети

Ламивудин применяли детям (возраст от 2 лет) и подросткам с компенсированным хроническим гепатитом В. Однако, в связи с ограниченностью данных, применение ламивудина пациентам этой возрастной группы сейчас не рекомендуется.

Гепатит дельта или гепатит С

Эффективность ламивудина у пациентов, коинфицированных вирусами гепатита Дельта или гепатита С, не установлена, поэтому рекомендуется осторожность.

Иммуносупрессивное лечение

Данные о применении ламивудина пациентам с отрицательным HBeAg (инфицированным pre-core мутантом) и пациентам, одновременно получающим иммуносупрессивную терапию, включая химиотерапию онкологических заболеваний, ограничены. Таким пациентам Зеффикс следует применять с осторожностью.

Мониторинг

Во время лечения Зеффиксом следует регулярно проводить мониторинг состояния пациентов. Уровень АЛТ и ДНК ВГВ в сыворотке крови следует контролировать каждые 3 месяца, а у HBeAg-положительных пациентов показатели HBeAg следует проверять каждые 6 месяцев.

Пациенты, ко-инфицированные ВИЧ

Для лечения пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и сейчас получающих или планирующих получать лечение ламивудином или комбинированную дозу ламивудина-зидовудина, доза ламивудина, предназначенная для лечения ВИЧ-инфекции (как правило, 150 мг 2 раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами), должна быть сохранена. Для пациентов с коинфекцией ВИЧ, не требующих антиретровирусной терапии, существует риск мутации ВИЧ при применении только ламивудина для лечения хронического гепатита В.

Передача гепатита В

В настоящее время данные о влиянии ламивудина на трансплацентарную передачу ВГВ ограничены. Рекомендуется проводить стандартную процедуру иммунизации новорожденных против гепатита В.

Пациентов следует предупредить, что лечение ламивудином не уменьшает риск передачи вируса гепатита В другим людям, поэтому следует соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Зеффикс не следует принимать с другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин, или лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Комбинация ламивудина с кладрибином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентов следует проинформировать, что недомогание и повышенная утомляемость были зарегистрированы во время лечения ламивудином. Клиническое состояние пациента и побочные реакции ламивудина следует иметь в виду при рассмотрении способности пациента управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Беременность

Исследования на животных с применением ламивудина показали увеличение ранних эмбриональных смертей у кроликов, но не у крыс. Показано, что плацентарный перенос ламивудина происходит у людей.

Имеющиеся данные из Антиретровирусного реестра беременности показали, что лечение более 1000 женщин в I триместре беременности и лечение более 1000 женщин во ІІ–ІІІ триместрах беременности не привело к развитию мальформаций и к влиянию на плод и новорожденного. Менее 1% этих женщин проходили лечение ВГВ-инфекции, в то время как большинство получали лечение ВИЧ-инфекции в более высоких дозах и с другими препаратами для лечения ВИЧ-инфекции. Зеффикс можно применять в период беременности, если это клинически необходимо.

Если беременность наступила во время лечения Зеффиксом, следует иметь в виду, что после отмены препарата возможно обострение гепатита В.

Период кормления грудью. На основании данных по лечению ВИЧ в более чем 200 пар мать/ребенок концентрации ламивудина в сыворотке младенцев, которые выращивались грудным молоком, были очень низкими (менее 4% концентрации в сыворотке матерей) и характеризовались прогрессирующим уменьшением до количеств, не поддающихся определению, когда дети, которых кормят грудью, достигают 24-недельного возраста. Общее количество ламивудина, попадающего в организм младенца при грудном кормлении, очень низкое и поэтому может приводить к экспозициям субоптимального противовирусного эффекта. Гепатит В у матери не является противопоказанием к кормлению грудью, если новорожденному будет адекватно проведена профилактика гепатита В при рождении. Нет свидетельств, что низкие концентрации ламивудина в молоке матерей приводят к побочным реакциям у младенцев при кормлении грудью. Поэтому для женщин, применяющих ламивудин против ВГВ, допускается грудное вскармливание с учетом преимущества кормления грудью и преимущества лечения для женщины. Там, где есть передача ВГВ от матери к ребенку, несмотря на адекватную профилактику, следует учесть, что лучше прекратить кормление грудью для снижения риска появления резистентных к ламивудину штаммов ВГВ у младенцев.

Фертильность

Репродуктивные исследования на животных не оказали влияние на мужскую или женскую фертильность.

Митохондриальные дисфункции

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги вызывают разную степень митохондриального повреждения, что было продемонстрировано in vitro и in vivo. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у новорожденных, подвергшихся влиянию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или в постнатальный период (см. раздел «Особенности применения»).

Рекомендуемая доза Зеффикса – 100 мг 1 раз в сутки.

Пациентам, которые не могут глотать таблетки, рекомендуется применять Зеффикс в форме орального раствора.

Препарат принимать независимо от еды. Таблетку глотать целиком, запивая водой.

При лечении следует обязательно контролировать соблюдение пациентами режима терапии.

Прекращение лечения Зеффиксом возможно для пациентов с нормальными показателями иммунитета после достижения сероконверсии HbeAg и HbsAg. Вопрос об отмене лечения следует рассмотреть также в случае неэффективности терапии, что проявляется рецидивом гепатита.

После прекращения терапии Зеффиксом рекомендуется динамическое наблюдение за пациентами с целью своевременного выявления возможного рецидива заболевания.

Пациентам с декомпенсированной стадией заболевания печени прекращать лечение не рекомендуется. В настоящее время существуют ограниченные данные о поддержании сероконверсии в течение длительного времени после прекращения терапии Зеффиксом.

Нарушение функций почек

У пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функций почек уровень ламивудина в сыворотке крови возрастает из-за снижения почечного клиренса. В связи с этим больным с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу следует снизить.

При необходимости применения дозы менее 100 мг следует применять Зеффикс в виде раствора орального (ламивудин 5 мг/мл).

Дозировка для взрослых

По данным, полученным во время лечения пациентов, находившихся на прерывистом гемодиализе (не более 4 часов 2–3 раза в неделю), после начального уменьшения дозы ламивудина в соответствии с клиренсом креатинина далее снижать дозу препарата на период гемодиализа нет необходимости.

Нарушение функций печени

По данным, полученным при лечении пациентов с нарушением функций печени, включая терминальные стадии у больных перед трансплантацией печени, нарушение функций печени существенно не влияет на фармакокинетику ламивудина, поэтому уменьшать дозу этой группе больных нет необходимости, если только нарушение функций печени не сопровождается нарушением функций. почек.

Безопасность и эффективность применения препарата для лечения детей до 18 лет не установлены, поэтому нет рекомендаций по назначению препарата этой возрастной категории пациентов.

При изучении острой токсичности в ходе опытов на животных применение ламивудина в очень высоких дозах не оказывало токсического воздействия на ни один орган. Сведения о последствиях острой передозировки людей ограничены. Летальные случаи не зафиксированы, состояние всех пациентов нормализовалось. Специфических признаков и симптомов передозировки не обнаружено.

При передозировке рекомендуется контролировать состояние больного и проводить стандартную поддерживающую терапию. Учитывая, что ламивудин диализируется, можно применять непрерывный гемодиализ, однако специальных исследований не проводили.

Частота побочных реакций и изменений лабораторных показателей (за исключением повышения уровня аланиламинотрансферазы (АЛТ) и креатининфосфокиназы (КФК)) при приеме Зеффикса была подобна таковой при приеме плацебо. головные боли, дискомфорт и боль в брюшной полости, тошнота, рвота и диарея.

Побочные реакции, описанные ниже, классифицированы по органам и системам и частоте возникновения. Частота возникновения касается только побочных реакций, которые, возможно, по меньшей мере связаны с применением Зеффикса. Применяется такая классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), редко (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000) ), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частоту невозможно оценить из имеющихся данных).

Категории частоты, присвоенные побочным реакциям, в основном основаны на опыте клинических испытаний, включая в общей сложности 1171 пациента с хроническим гепатитом В, получавшим ламивудин в дозе 100 мг.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Неизвестно: тромбоцитопения.

Со стороны метаболизма

Очень редко: лактоацидоз.

Со стороны иммунной системы

Редко: ангионевротический отек.

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень часто повышение уровня АЛТ (см. раздел «Особенности применения»). Обострение гепатита, что первично диагностировано по повышению уровня АЛТ и возникало в течение лечения, а также после отмены ламивудина. В большинстве случаев показатели со временем снижаются, очень редко случаются летальные исходы (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожной ткани

Часто: сыпь, зуд.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: повышение уровня КФК, мышечные расстройства, включая миалгию, судороги*.

Неизвестно: рабдомиолиз.

* - В исследованиях фазы III частота, которая наблюдалась в группе лечения ламивудином, не была больше, чем наблюдалась в группе плацебо.

Дети

На основе ограниченных данных у детей в возрасте от 2 до 17 лет не было выявлено новых проблем безопасности, связанных с применением препарата по сравнению со взрослыми.

Другие особые группы пациентов

У ВИЧ-инфицированных пациентов были зафиксированы случаи панкреатита и периферической нейропатии (или парестезии), но четкой взаимосвязи с лечением ламивудином установлено не было. У больных хроническим гепатитом В не наблюдалось различий в частоте вышеупомянутых эффектов по сравнению с плацебо-группой.

3 года.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в блистере из алюминиевой фольги, по 2 блистера в картонной упаковке.

По рецепту.

Глаксо Оперейшнс ЮК Лимитед, Великобритания.

Глаксо Оперейшнс ЮК Лимитед, Прайори Стрит, Веа, SG12 0DJ, Великобритания