Зелдокс 20 мг/мл порошок для виготовлення розчину для ін'єкцій + розчинник 1.2 мл №1 Фарева Амбуаз

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЗЕЛДОКС^®

(ZELDOX^®)

Склад:

діюча речовина: зипразидон;

1 флакон містить 40,93 мг зипразидону мезилату тригідрату, що еквівалентно 20 мг зипразидону;

допоміжні речовини: натрію β-циклодекстрину сульфобутиловий ефір;

розчинник: вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Порошок та розчинник для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізат від білого до майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Антипсихотичні засоби. Похідні індолу. Код АТX N05A Е04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Зипразидон має високу спорідненість з дофаміновими рецепторами типу 2 (D₂), але значно вищу спорідненість - з серотоніновими рецепторами типу 2_А (5HT_2A). Позитронно-емісійна томографія продемонструвала, що через 12 годин після застосування разової дози 40 мг блокування серотонінових рецепторів типу 2_А було більшим ніж 80 %, а блокування рецепторів D₂ – більшим ніж 50 %. Зипразидон також взаємодіє з серотоніновими рецепторами 5HT_2C, 5HT_1D та 5HT_1A. Спорідненість препарату з цими рецепторами дорівнює або є навіть більшою, ніж його спорідненість з рецепторами D₂. Зипразидон має помірну спорідненість з нейронними транспортерами серотоніну та норадреналіну, а також демонструє помірну спорідненість з гістаміновими H(1)- та альфа(1)-рецепторами. Спорідненість зипразидону з мускариновими М(1) рецепторами є незначущою.

Було продемонстровано, що зипразидон виступає як антагоніст серотонінових рецепторів типу 2_А (5HT_2A) та дофамінових рецепторів 2 типу (D₂). Згідно із запропонованим механізмом, антипсихотичний ефект препарату частково обумовлений цією комбінацією антагоністичних впливів. Зипразидон також виступає потужним антагоністом рецепторів 5HT_2C та 5HT_1D, потужним агоністом рецепторів 5HT_1A та пригнічує зворотне захоплення нейронами норадреналіну та серотоніну.

Клінічні випробування. У ході клінічних досліджень була продемонстрована безпечність та переносимість внутрішньом’язового застосування з подальшим продовженням застосування зипразидону пероральною.

Результати великого дослідження безпеки у період після виходу препарату на ринок. Рандомізоване післяреєстраційне дослідження за участю 18239 пацієнтів з шизофренією, яке включало період контрольного спостереження тривалістю 1 рік, проводили з метою встановити ймовірність зв’язку впливу зипразидону на тривалість інтервалу QTc з підвищеним ризиком смертності, не пов’язаної з суїцидом. Це дослідження проводили в умовах звичайної клінічної практики; результати дослідження продемонстрували відсутність різниці у частоті смертності, не пов’язаної з суїцидом, між групами лікування зипразидоном та оланзапіном (первинна кінцева точка). Це дослідження також продемонструвало відсутність різниці за вторинними кінцевими точками загальної смертності, смертності внаслідок суїциду та смертності внаслідок раптової смерті. Водночас, у групі лікування зипразидоном спостерігалось незначно чисельно вища кількість летальних наслідків внаслідок серцево-судинних порушень. Також у групі лікування зипразидоном спостерігали статистично достовірно більшу частоту госпіталізації з усіх причин, переважно за рахунок зростання частоти госпіталізації за психіатричними показаннями.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Біодоступність зипразидону при внутрішньом’язовому застосуванні становить 100 %. Пікова концентрація препарату у сироватці крові зазвичай розвивається через 30-60 хвилин після внутрішньом’язового застосування разової дози. Експозиція зростає зі збільшенням дози та після 3 днів застосування внутрішньом’язово спостерігається незначна акумуляція препарату.

Розподіл. Об’єм розподілу становить приблизно 1,1 л/кг. Зипразидон зв’язується з білками у сироватці крові більш ніж на 99 %.

Біотрансформація та виведення. Середній термінальний час напіввиведення на третій день застосування становить 8-10 годин. Середній термінальний час напіввиведення зипразидону після внутрішньовенного застосування становить 6 годин. Середній кліренс зипразидону при внутрішньовенному застосуванні становить 5 мл/хв/кг. Приблизно 20 % дози виводиться з сечею, а приблизно 66 % препарату виділяється з організму з калом.

Після перорального застосування зипразидон екстенсивно метаболізується. Незмінений препарат виділяється у дуже невеликих кількостях з сечею (< 1 %) та калом (< 4 %). Елімінація зипразидону здійснюється переважно за рахунок трьох передбачуваних метаболічних шляхів, при цьому утворюються 4 основні циркулюючі метаболіти: бензізотіазолу піперазину сульфоксид, бензізотіазолу піперазину сульфон, зипразидону сульфоксид та S-метилдигідрозипразидон. Незмінений зипразидон становить приблизно 44 % загальної кількості пов’язаних з лікарським препаратом речовин у сироватці крові.

Метаболізм зипразидону загалом має два шляхи: це відновлення та приєднання метильної групи з утворенням S-метилдигідрозипразидону, що становить приблизно дві третини метаболізму, а одна третина зазнає окислювального метаболізму. Дослідження in vitro з використанням субклітинних фракцій людської печінки показали, що
S-метилдигідрозипразидон утворюється у два етапи. Ці дослідження вказують на те, що на першому етапі головним чином має місце хімічне відновлення за посередництвом глутатіону, а також відновлення за допомогою ферменту альдегідоксидази. На другому етапі за допомогою тіол-метилтрансферази приєднується метильна група. Дослідження in vitro показують, що головним цитохромом P450, що каталізує окислювальний метаболізм зипразидону, є CYP3A4, а також можлива незначна участь у цьому процесі цитохрому CYP1A2.

Під час досліджень in vitro зипразидон, S-метилдигідрозипразидон та зипразидону сульфоксид проявляють спільні властивості, що можуть спричиняти подовження інтервалу QTc. S-метилдигідрозипразидон переважно виводиться з калом, ймовірно, шляхом біліарної екскреції. Незначну роль у метаболізмі цієї сполуки відіграють метаболічні перетворення під дією CYP3A4. Зипразидону сульфоксид виводиться переважно нирками, вторинним шляхом виведення є метаболічні перетворення під дією CYP3A4.

Особливі групи пацієнтів. Фармакокінетичні обстеження пацієнтів, які застосовували препарат перорально, не виявили жодних значних відмінностей фармакокінетики препарату у курців та осіб, що не палять. Після перорального застосування не було виявлено значних відмінностей у фармакокінетиці залежно від віку або статі пацієнтів.

При застосуванні зипразидону пацієнтам з порушеннями функцій нирок різного ступеня тяжкості не спостерігалося прогресуючого зростання експозиції зипразидону. Ці спостереження збігаються з тим фактом, що нирковий кліренс відіграє дуже незначну роль у загальному кліренсі препарату. Після перорального застосування 20 мг препарату двічі на добу протягом 7 днів рівень експозиції у пацієнтів з порушенням легкого (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв), помірного (10-29 мл/хв) та тяжкого (наявна потреба у діалізі) ступеня становив відповідно 146 %, 87 % та 75 % від рівня експозиції у здорових добровольців (кліренс креатиніну > 70 мл/хв). Наразі невідомо, чи зростали у таких пацієнтів концентрації метаболітів у сироватці крові.

У пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого або помірного ступеня тяжкості (класи А чи В за класифікацією Чайлда-П’ю) внаслідок цирозу концентрації препарату у сироватці крові після перорального застосування зростали на 30 % порівняно з такими у здорових добровольців, а термінальний період напіввиведення збільшився приблизно на 2 години. Вплив порушень функції печінки на концентрації метаболітів у сироватці крові невідомий.

Клінічні характеристики.

Показання.

Зелдокс^® застосовують для швидкого контролю стану ажитації у пацієнтів із шизофренією протягом максимум 3 послідовних днів у разі, коли пероральне застосування препарату є недоцільним.

Застосування даної лікарської форми слід припинити так швидко, наскільки це можливо з клінічної точки зору, та почати застосовувати препарат у формі капсул.

Протипоказання.

- Гіперчутливість до зипразидону або до будь якої з допоміжних речовин, зазначених у розділі «Склад».

- Встановлене подовження інтервалу QT.

- Вроджений синдром подовженого інтервалу QT.

- Нещодавно перенесений гострий інфаркт міокарда.

- Декомпенсована серцева недостатність.

- Аритмії, при застосуванні антиаритмічних препаратів класів IA та III.

- Одночасне застосування лікарських препаратів, що подовжують інтервал QT. До таких препаратів належать, зокрема, антиаритмічні препарати класів IA та III, триоксид миш’яку, галофантрин, левометадилу ацетат, мезоридазин, тіоридазин, пімозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрону мезилат, мефлохін, сертиндол або цизаприд (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), дофетилід, соталол, хінідин, хлорпромазин, дроперидол, пентамідин, пробукол, або такролімус.

Особливості застосування.

Інтервал QT. Зипразидон спричиняє залежне від дози подовження тривалості інтервалу QT легкої або помірної тяжкості (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).

Не слід одночасно застосовувати зипразидон та препарати, для яких відомо, що вони подовжують тривалість інтервалу QT (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Лікування пацієнтів з вираженою брадикардією потребує обережності. Порушення балансу електролітів (гіпокаліємія та гіпомагніємія) підвищують ризик розвитку злоякісних аритмій. Такі порушення слід нормалізувати до початку застосування зипразидону. До початку лікування пацієнтів зі стабільними захворюваннями серця слід розглянути можливість проведення ЕКГ-обстеження. При виникненні таких симптомів з боку серця, як посилене серцебиття, вертиго, синкопе або судоми, слід враховувати ризик виникнення злоякісної аритмії та провести оцінювання стану серця, включаючи ЕКГ. Якщо тривалість інтервалу
QTc > 500 мс, застосування препарату рекомендовано припинити (див. розділ «Протипоказання»).

Після виходу препарату на ринок повідомляли про виникнення рідкісних епізодів шлуночкової тахікардії типу torsade de pointes у пацієнтів, які застосовують зипразидон та мають численні супутні фактори ризику.

Злоякісний нейролептичний синдром. Злоякісний нейролептичний синдром є рідкісним, але потенційно летальним комплексом, повідомлення про який надходили асоційовано з іншими антипсихотичними лікарськими препаратами, у тому числі із зипразидоном. Лікування злоякісного нейролептичного синдрому має включати негайне припинення застосування усіх антипсихотичних лікарських препаратів.

Серцево-судинні захворювання. Пацієнти з порушеннями з боку серцево-судинної системи не брали участі у клінічних дослідженнях у достатніх кількостях. Відповідно, безпечність застосування препарату внутрішньом’язово не встановлена (див. розділ «Протипоказання»).

Артеріальний тиск. Після застосування зипразидону внутрішньом’язово у пацієнтів нерідко виникали такі побічні реакції як запаморочення, тахікардія та постуральна гіпотензія. Також повідомлялося про поодинокі випадки артеріальної гіпертензії. Слід виявляти обережність, особливо при лікуванні амбулаторних пацієнтів.

Пізня дискінезія. Після тривалого застосування зипразидону потенційно може виникати пізня дискінезія та інші пізні екстрапірамідні синдроми. При виникненні симптомів та ознак пізньої дискінезії слід розглянути можливість зниження дози зипразидону або припинення застосування препарату.

Судоми. Лікування пацієнтів із судомами в анамнезі потребує обережності.

Реакція на лікарський засіб, що супроводжується еозинофілією та системними проявами (DRESS). Були повідомлення про розвиток DRESS. Ця реакція складається з комбінації трьох або більше наступних проявів: шкірна реакція (така як висипання або ексфоліативний дерматит), еозинофілія, лихоманка, лімфаденопатія та одне або декілька системних ускладнень таких як: гепатит, нефрит, пневмоніт, міокардит та перікардит. Були повідомлення про інші тяжкі шкірні побічні реакції, у тому числі синдром Стівенса- Джонсона, що були асоційовані із застосуванням зипразидону. Тяжкі шкірні побічні реакції іноді можуть мати летальний наслідок. При виникненні підозри щодо розвитку таких реакцій припиніть застосування зипразидону.

Особливі групи пацієнтів. Застосування зипразидону внутрішньом’язово не оцінювалося системно у пацієнтів літнього віку або пацієнтів з порушенням функції печінки або нирок. Оскільки допоміжна речовина циклодекстрин виводиться з організму шляхом ниркової фільтрації, зипразидон внутрішньом’язово слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порушеною функцією нирок.

Проводити корекцію дози в залежності від статі або раси не потрібно.

Призначати зипразидон пацієнтам із печінковою недостатністю тяжкого ступеня слід з обережністю, оскільки досвід лікування таких пацієнтів обмежений (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку (> 65 років) не брали участь у клінічних дослідженнях у достатніх кількостях. Тому немає рекомендацій щодо дозування препарату і застосовувати зипразидон внутрішньом’язово пацієнтам даної категорії не рекомендується.

Підвищення ризику порушень мозкового кровообігу у пацієнтів з деменцією. У рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях популяції пацієнтів з деменцією при застосуванні деяких атипових антипсихотичних препаратів спостерігалося зростання приблизно у 3 рази ризику порушень мозкового кровообігу. Механізм цього невідомий. Не можна виключити подібне зростання ризиків при застосуванні інших антипсихотичних препаратів або в інших популяціях пацієнтів. Зелдокс^® слід з обережністю застосовувати пацієнтам із наявними факторами ризику розвитку інсульту.

Зростання летальності у пацієнтів літнього віку з деменцією. Дані двох великих наглядових досліджень продемонстрували, що у пацієнтів літнього віку з деменцією, які застосовували антипсихотичні препарати, незначно підвищувався ризик летального наслідку порівняно з таким у пацієнтів, які не застосовували антипсихотичні препарати. Наразі даних недостатньо для остаточної оцінки точного значення ризику. Причини підвищення такого ризику невідомі.

Зелдокс^® не зареєстровано для лікування порушень поведінки, пов’язаних із деменцією.

Венозна тромбоемболія. При застосуванні антипсихотичних препаратів повідомлялося про випадки розвитку венозної тромбоемболії. Оскільки у пацієнтів, які застосовують антипсихотичні препарати, часто спостерігаються набуті фактори ризику венозної тромбоемболії, необхідно виявити усі можливі фактори ризику до початку та під час застосування зипразидону та вжити профілактичних заходів.

Повідомлення про летальні наслідки після виходу препарату на ринок. Як і при застосуванні інших антипсихотичних препаратів внутрішньом’язово, при застосуванні зипразидону внутрішньом’язово повідомлялося про летальні випадки, зазвичай у пацієнтів, які мали супутні численні фактори ризику. Хоча причинний взаємозв’язок не було встановлено, застосовувати зипразидон внутрішньом’язово слід з обережністю.

Метаболічні зміни. Застосування атипових антипсихотичних лікарських препаратів супроводжується метаболічними змінами, що може підвищувати ризики розвитку порушень з боку серцево-судинної системи та мозкового кровообігу. Ці метаболічні зміни включають гіперглікемію, дисліпідемію та збільшення маси тіла. У той час, як всі лікарські засоби цього класу мають здатність викликати метаболічні зміни, кожний окремий лікарський засіб має власний специфічний профіль ризиків.

Гіперглікемія та цукровий діабет. Надходили повідомлення про розвиток гіперглікемії та цукрового діабету, в деяких випадках тяжкого ступеня, що призводили до кетоацидозу, гіперосмолярної коми або летального наслідку у пацієнтів, які отримували лікування атиповими антипсихотичними препаратами. У пацієнтів, які застосовували Зелдокс^® було зареєстровано декілька випадків гіперглікемії або цукрового діабету. Хоча Зелдокс^® отримувала менша кількість пацієнтів, невідомо, чи цей більш обмежений досвід є єдиною причиною незначної кількості таких повідомлень. Оцінювання взаємозв’язку між застосуванням атипових антипсихотичних лікарських препаратів та відхиленням рівня глюкози ускладнюється можливістю підвищеного фонового ризику розвитку цукрового діабету у пацієнтів з шизофренією та збільшенням частоти розвитку цукрового діабету у загальній популяції. Враховуючи ці обтяжуючі фактори, взаємозв’язок між застосуванням атипових антипсихотичних лікарських препаратів та побічними реакціями, пов’язаними з гіперглікемією, не повністю зрозумілий. Неможливо провести точну оцінку ризику для пов’язаних з гіперглікемією побічних реакцій у пацієнтів, які застосовують атипові антипсихотичні лікарські препарати.

Пацієнтам зі встановленим цукровим діабетом, які почали приймати атипові антипсихотичні препарати, слід проходити регулярні обстеження на предмет погіршення регулювання рівня глюкози. Пацієнтам за наявності факторів ризику розвитку цукрового діабету (наприклад, ожиріння, сімейний анамнез діабету), які почали приймати атипові антипсихотичні препарати, слід пройти вимірювання рівня глюкози в крові натще на початку лікування і періодично повторювати його впродовж лікування. Усім пацієнтам, які застосовують атипові антипсихотичні лікарські засоби, слід здійснювати моніторинг щодо розвитку симптомів гіперглікемії, включаючи полідипсію, поліурію, поліфагію та слабкість. Пацієнтам, у яких розвиваються симптоми гіперглікемії під час лікування атиповими антипсихотичними препаратами, слід провести аналіз рівня глюкози в крові натще. У деяких випадках гіперглікемія зникає після припинення лікування атиповими антипсихотичними лікарськими засобами. Проте деяким пацієнтам, не дивлячись на припинення застосування антипсихотичних лікарських засобів необхідно продовжувати протидіабетичне лікування.

Нижче наведені об’єднані дані короткострокових плацебо-контрольованих досліджень шизофренії та біполярного розладу. У дослідженнях з варіабельною дозою у пацієнтів з шизофренією та біполярним розладом всі пацієнти розподілені на категорії в залежності від того, чи отримували вони низьку (20-40 мг 2 рази на добу) або високу (60-80 мг 2 рази на добу) дозу на підставі модальної добової дози пацієнта. У таблицях, в яких представлені зміни по категоріям, відсоток (стовпчик %) розрахований як 100x(n/N).

Середня зміна рівня глюкози* відносно вихідного значення в короткострокових (до 6 тижнів), плацебо-контрольованих дослідженнях з фіксованою дозою застосування зипразидону перорально як монотерапія у дорослих пацієнтів з шизофренією, мг/дл (N)

Зипразидон						Плацебо
5 мг 2 р. д.	20 мг 2 р. д.	40 мг 2 р. д.	60 мг 2 р. д.	80 мг 2 р. д.	100 мг 2 р. д.
-1,1 (N = 45)	+2,4 (N = 179)	-0,2 (N = 146)	-0,5 (N = 119)	-1,7 (N = 104)	+4,1 (N = 85)	+1,4 (N = 260)

*«Довільне» вимірювання рівня глюкози – умови забору зразка (натще/після прийому їжі) невідомі.

Аналіз	Зміни рівнів глюкози* по категоріям у короткострокових (до 6 тижнів), плацебо-контрольованих дослідженнях з фіксованою дозою застосування зипразидону перорально як монотерапія у дорослих пацієнтів з шизофренією.	Група лікування	N	n (%)
Глюкоза довільно	Від нормального до високого (від < 100 мг/дл до ≥ 126 мг/дл)	Зипразидон	438	77 (17,6 %)
		Плацебо	169	26 (15,4 %)
	Від граничного значення до високого (від ≥ 100 мг/дл та < 126 мг/дл до ≥ 126 мг/дл)	Зипразидон	159	54 (34,0 %)
		Плацебо	66	22 (33,3 %)

*«Довільне» вимірювання рівня глюкози – умови забору зразка (натще/після прийому їжі) невідомі.

У довгострокових (щонайменше 1 рік), плацебо-контрольованих дослідженнях з варіабельною дозою при шизофренії середня зміна відносно вихідного значення довільно вимірюваного рівня глюкози при прийомі зипразидону в дозі 20-40 мг 2 рази на добу становила -3,4 мг/дл (N = 122); у дозі 60-80 мг 2 рази на добу – +1,3 мг/дл (N=10); для плацебо – +0,3 мг/дл (N = 71).

Середня зміна рівня глюкози (що вимірювався натще) відносно вихідного значення у короткострокових (до 6 тижнів), плацебо-контрольованих дослідженнях з варіабельною дозою застосування зипразидону перорально як монотерапія у дорослих пацієнтів з біполярним розладом, мг/дл (N):

Зипразидон		Плацебо
Низька доза: 20-40 мг 2 р. д.	Висока доза: 60-80 мг 2 р. д.
+0,1 (N = 206)	+1,6 (N = 166)	+1,4 (N = 287)

Зміни рівня глюкози по категоріям у короткострокових (до 6 тижнів), плацебо-контрольованих дослідженнях з варіабельною дозою застосування зипразидону перорально як монотерапія у дорослих пацієнтів з біполярним розладом.

Аналіз	Зміна категорії відносно вихідного рівня (щонайменше 1 раз)	Група лікування	N	n (%)
Глюкоза натще	Від нормального до високого (від < 100 мг/дл до ≥ 126 мг/дл)	Зипразидон	272	5 (1,8 %)
		Плацебо	210	2 (1,0 %)
	Від граничного значення до високого (від ≥ 100 мг/дл та < 126 мг/дл до ≥ 126 мг/дл)	Зипразидон	79	12 (15,2 %)
		Плацебо	71	7 (9,9 %)

Дисліпідемія. У пацієнтів, які приймали атипові антипсихотичні лікарські засоби спостерігалися небажані зміни рівнів ліпідів. Об’єднані дані короткострокових плацебо-контрольованих досліджень шизофренії та біполярного розладу наведені в таблицях нижче.

Середня зміна рівня ліпідів* відносно вихідного значення в короткострокових (до 6 тижнів), плацебо-контрольованих дослідженнях з фіксованою дозою застосування зипразидону перорально як монотерапія у дорослих пацієнтів з шизофренією, мг/дл (N)

Аналіз	Зипразидон						Плацебо
	5 мг 2 р. д.	20 мг 2 р. д.	40 мг 2 р. д.	60 мг 2 р. д.	80 мг 2 р. д.	100 мг 2 р. д.
Тригліцериди	-12,9 (N = 45)	-9,6 (N = 181)	-17,3 (N = 146)	-0,05 (N = 120)	-16,0 (N = 104)	+0,8 (N = 85)	-18,6 (N = 260)
Загальний холестерин	-3,6 (N = 45)	-4,4 (N = 181)	-8,2 (N = 147)	-3,6 (N = 120)	-10,0 (N = 104)	-3,6 (N = 85)	-4,7 (N = 261)

*«Довільне» вимірювання рівня ліпідів, умови забору зразка (натще/після прийому їжі) невідомі.