Заведос 5 мг №1 капсули

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЗАВЕДОС

(ZAVEDOS^®)

Склад:

діюча речовина: ідарубіцину гідрохлорид;

1 капсула містить 10 мг ідарубіцину гідрохлориду;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, гліцерол пальмітостеарат, заліза оксид червоний (Е 172), титану діоксид (Е 171), желатин.

Лікарська форма. Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули, що самі блокуються,        розміром «4» з корпусом білого кольору та непрозорою кришкою червоно-оранжевого кольору (шведський апельсин) з радіальним написом чорним чорнилом «IDARUBICIN 10» на кришці, які містять порошок оранжевого кольору для дози 10 мг.

Фармакотерапевтична група. Цитотоксичні антибіотики та споріднені препарати. Антрацикліни та споріднені сполуки. Код АТХ L01D B06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ідарубіцин – це антрациклін-глікозид із антимітотичною і цитотоксичною дією, ДНК інтеркалюючий аналог даунорубіцину, який пригнічує синтез нуклеїнових кислот шляхом вбудови в ланцюги ДНК та активації топоізомерази ІІ. Відсутність метокси-групи у положенні 4 структури антрацикліну надає цій сполуці високої ліпофільності, що призводить до підвищення швидкості поглинання клітинами порівняно з доксорубіцином та даунорубіцином. Ідарубіцин має більшу активність порівняно з даунорубіцином і є ефективним засобом проти лейкемії і лімфом у мишей як при внутрішньовенному (в/в), так і при пероральному застосуванні.

Дослідження in vitro на резистентних до антрациклінів клітинах людини і мишей/щурів продемонстрували менший ступінь перехресної резистентності для ідарубіцину порівняно з доксорубіцином і даунорубіцином. Дослідження кардіотоксичності у тварин показали, що ідарубіцин має кращий терапевтичний індекс, ніж даунорубіцин і доксорубіцин. Головний метаболіт ідарубіцину (ідарубіцинол) також має протипухлинну активність, до того ж він суттєво менш кардіотоксичний порівняно з ідарубіцином. Як і іншим антрациклінам, ідарубіцину притаманна мутагенна, тератогенна та потенційна канцерогенна дія.

Фармакокінетика.

При пероральному застосуванні препарату пацієнтам з нормальною функцією нирок і печінки ідарубіцин швидко абсорбується, час досягнення максимальної концентрації становить 2-4 години. Кінцевий період напіввиведення з плазми крові становить 10-35 годин. Ідарубіцин інтенсивно метаболізується до активного метаболіту – ідарубіцинолу, який повільніше виводиться з плазми крові – період напіввиведення з плазми крові становить 33-60 годин. Препарат переважно виводиться з жовчю, головним чином у формі ідарубіцинолу; з сечею виводиться 1-2 % застосованої дози у вигляді незміненого лікарського засобу і до 4,6 % у вигляді ідарубіцинолу.

Середні значення абсолютної біодоступності становлять 18-39 % (окремі значення, які спостерігалися у рамках досліджень, становили 3-77 %), у той час як середні значення, розраховані для активного метаболіту, дещо вищі (29-58 %; крайні значення 12-153 %).

Дослідження концентрації препарату в клітинах крові, що мають ядро, і клітинах кісткового мозку у пацієнтів з лейкемією показали, що у випадку перорального застосування абсорбція ідарубіцину клітинами є швидкою і майже відповідає появі лікарського засобу у плазмі крові. Концентрація ідарубіцину та ідарубіцинолу в клітинах крові, що мають ядро, і клітинах кісткового мозку більш ніж у 200 разів перевищують концентрацію у плазмі крові. Швидкість виведення ідарубіцину та ідарубіцинолу з плазми крові і клітин були майже однаковими.

Порушення функції печінки і нирок. Фармакокінетика ідарубіцину у пацієнтів з порушенням функції печінки і/або нирок повністю не вивчена. Очікується, що у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього або тяжкого ступеня метаболізм ідарубіцину може порушуватися і призводити до підвищення системних рівнів лікарського засобу. При порушенні функції нирок також може порушуватися розподілення ідарубіцину. Тому в пацієнтів із порушенням функції печінки і/або нирок слід розглянути можливість зниження дози (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»). Застосування ідарубіцину протипоказане пацієнтам із тяжкою печінковою і/або нирковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).

Клінічні характеристики.

Показання.

·                      Гостра нелімфобластна лейкемія (ГНЛЛ) у дорослих – для індукції ремісії у пацієнтів, які раніше не отримували лікування, або у пацієнтів із рецидивами або рефрактерним перебігом захворювання у випадках, коли не можна застосовувати ін’єкційну форму ідарубіцину (наприклад, з медичних, психологічних або соціальних причин).

·                      Поширений рак молочної залози – після безрезультатної хіміотерапії препаратами першої лінії, не включаючи терапію антрациклінами.

Протипоказання.

·                   Гіперчутливість до ідарубіцину або до будь-якої з допоміжних речовин, до інших антрациклінів або антрацендіонів;

·                   тяжкі порушення функції печінки;

·                   тяжкі порушення функції нирок;

·                   тяжка кардіоміопатія;

·                   нещодавно перенесений інфаркт міокарда;

·                   тяжкі аритмії;

·                   стійка мієлосупресія;

·                   неконтрольовані інфекції;

·                   попереднє лікування максимальними кумулятивними дозами ідарубіцину і/або інших антрациклінів і антрацендіонів.

Особливі заходи безпеки.

При роботі з цитотоксичними речовинами внаслідок їх токсичної природи необхідно дотримуватися наступних рекомендацій щодо захисту:

·                   персонал повинен бути навчений належним методикам відновлення, поводження і застосування препарату;

·                   вагітним жінкам не можна працювати з цим лікарським засобом;

·                   персонал, який має справу з ідарубіцином, повинен використовувати захисний одяг: захисні окуляри, халати, одноразові рукавички і маски.

Будь-який невикористаний продукт або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ідарубіцин – це потужний мієлосупресант і можна очікувати, що комбіноване застосування з іншими засобами, що мають подібну дію, призведе до розвитку додаткових мієлосупресорних ефектів (див. розділ «Особливості застосування»). Застосування ідарубіцину в складі комбінованої хіміотерапії з іншими потенційно кардіотоксичними засобами, а також супутнє застосування інших кардіоактивних сполук (наприклад, блокаторів кальцієвих каналів), потребує моніторингу функції серця впродовж усього лікування. Зміни у функціях печінки або нирок, спричинені супутньою терапією, можуть впливати на метаболізм, фармакокінетику, терапевтичну ефективність і/або токсичність ідарубіцину (див. розділ «Особливості застосування»).

Додатковий мієлосупресорний ефект може спостерігатися у випадку проведення променевої терапії одночасно або в межах 2-3 тижнів до початку лікування ідарубіцином.

Не рекомендовані комбінації.

Живі атенуйовані вакцини: існує ризик розвитку системного захворювання, яке може бути летальним. Цей ризик є підвищеним у пацієнтів із уже наявною імуносупресією, що виникла внаслідок основного захворювання. У такому випадку слід застосовувати інактивовану вакцину (поліомієліт).

При поєднанні пероральних антикоагулянтів і протиракової хіміотерапії рекомендується з підвищеною періодичністю здійснювати моніторинг МНС (міжнародного нормалізованого співвідношення), оскільки не можна виключити ризик їхньої взаємодії.

Циклоспорин A:  супутнє застосування циклоспорину А у вигляді окремого хемосенсибілізатора у пацієнтів із гострою лейкемією значно збільшує AUC ідарубіцину (у 1,78 раза) і AUC ідарубіцинолу (у 2,46 раза). Клінічна значущість цієї взаємодії невідома.

Може виникнути необхідність корегування дози для деяких пацієнтів.

Особливості застосування.

Загальні. Ідарубіцин слід застосовувати лише під наглядом лікарів, які мають досвід проведення цитотоксичної хіміотерапії. Це забезпечить можливість проведення негайного та ефективного лікування тяжких ускладнень захворювання і/або його лікування (наприклад, кровотечі, генералізованих інфекцій).

Перед початком лікування слід провести всебічне гематологічне і кардіологічне обстеження. Слід виключити наявність системної інфекції або забезпечити можливість швидкого та ефективного лікування системних інфекцій або можливих кровотеч. Перед початком лікування ідарубіцином пацієнти повинні відновитися після гострого токсичного ефекту попереднього цитотоксичного лікування (такого як стоматит, нейтропенія, тромбоцитопенія і генералізовані інфекції).

Функція серця. Лікування антрациклінами супроводжується ризиком розвитку кардіотоксичності, яка може проявлятися у вигляді ранніх (гострих) або пізніх (відстрочених) явищ.

Ранні (гострі) явища. До ранньої кардіотоксичності ідарубіцину головним чином відносять синусову тахікардію та/або патологічні зміни на електрокардіограмі (ЕКГ), такі як неспецифічні зміни сегменту ST-зубця T. Також повідомлялося про розвиток тахіаритмій, у тому числі передчасних шлуночкових скорочень і шлуночкової тахікардії, брадикардії, а також атріовентрикулярної блокади і блокади пучка Гіса. Ці ефекти зазвичай не прогнозують розвиток відстроченої кардіотоксичності в майбутньому, рідко мають клінічну значущість і, як правило, не є причиною припинення лікування ідарубіцином.

Пізні (відстрочені) явища. Відстрочена кардіотоксичність зазвичай розвивається на пізніх термінах курсу терапії або в межах 2-3 місяців після закінчення лікування, також повідомлялося про розвиток явищ через декілька місяців або років після закінчення лікування. Відстрочена кардіоміопатія проявляється у вигляді зменшення фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) і/або ознак і симптомів застійної серцевої недостатності (ЗСН), таких як задишка, набряк легенів, застійний набряк, кардіомегалія, гепатомегалія, олігурія, асцит, плевральний випіт і ритм галопу. Також повідомлялося про підгострі ефекти, такі як перикардит/міокардит. Загрозлива для життя ЗСН є найтяжчою формою індукованої антрациклінами кардіоміопатії та ілюструє кумулятивну дозолімітуючу токсичність лікарського засобу. Межі кумулятивної дози для ідарубіцину не встановлені. Однак повідомлялося про розвиток кардіоміопатії, пов’язаної з ідарубіцином, у 5 % пацієнтів, які в/в отримували кумулятивні дози препарату у дозуванні від 150 до 290 мг/м². Дані, отримані для пацієнтів, яким перорально застосовували загальні кумулятивні дози ідарубіцину до 400 мг/м², дають можливість припустити низьку ймовірність розвитку кардіотоксичності.

Перед початком лікування ідарубіцином слід оцінити функції серця та проводити їх моніторинг упродовж всієї терапії, щоб звести до мінімуму ризик розвитку тяжких порушень функцій серця. Цей ризик можна зменшити шляхом регулярного моніторингу ФВЛШ під час курсу лікування та у випадку появи перших ознак порушення – швидко припиняти лікування ідарубіцином. Ехокардіографія і MUGA-дослідження серця (метод із застосуванням радіоізотопних засобів з метою оцінки функції шлуночків) є доречними кількісними методами для періодичної оцінки функції серця (оцінка ФВЛШ). Оцінку функції серця за допомогою ЕКГ і MUGA-дослідження або ЕхоКГ особливо рекомендується проводити перед початком лікування пацієнтів, які мають фактори ризику щодо підвищеної кардіотоксичності. Слід здійснювати періодичні дослідження MUGA або ЕхоКГ для визначення ФВЛШ, зокрема при застосуванні більш високих кумулятивних доз антрациклінів. Методика, що використовується для оцінки, повинна бути однаковою для всіх повторних досліджень.

До факторів ризику розвитку серцевої токсичності належать активне або латентне серцево-судинне захворювання, попередня або супутня променева терапія у зоні середостіння/перикарда, попередня терапія іншими антрациклінами або антрацендіонами і супутнє застосування лікарських засобів, які здатні пригнічувати серцеву скоротливість, або кардіотоксичних засобів (наприклад, трастузумаб). Антрацикліни, в тому числі ідарубіцин, не слід застосовувати у комбінації з іншими кардіотоксичними засобами без ретельного моніторингу функцій серця пацієнта. Пацієнти, які отримують антрацикліни після припинення лікування іншими кардіотоксичними засобами, особливо засобами з тривалими періодами напіввиведення, таким як трастузумаб, також можуть мати підвищений ризик розвитку кардіотоксичності. Період напіввиведення трастузумабу становить біля 28,5 дня. Цей препарат може залишатися у кровоносному руслі до 24 тижнів. Тому, якщо це можливо, лікарі повинні уникати проведення терапії на основі антрациклінів протягом періоду до 24 тижнів після припинення лікування трастузумабом. При застосуванні антрациклінів до закінчення цього періоду, рекомендується проводити ретельний моніторинг функцій серця.

Моніторинг функцій серця, зокрема, слід проводити при застосуванні більш високих кумулятивних доз антрациклінів або у пацієнтів із вищезгаданими факторами ризику, чи у пацієнтів, які отримують високі кумулятивні дози. Однак при застосуванні ідарубіцину кардіотоксичність може виникати при більш низьких кумулятивних дозах незалежно від наявності факторів ризику щодо розвитку ускладнень із боку серця.

Вважається, що новонароджені та діти мають більшу схильність до розвитку індукованої антрациклінами серцевої токсичності і тому їм слід здійснювати довготривалу періодичну оцінку функцій серця.

Токсична дыя ідарубіцину та інших антрациклінів і антрацендіонів може додаватись.

Гематологічна токсичність. Ідарубіцину притаманний потужний пригнічувальний вплив на кістковий мозок. Тяжка мієлосупресія буде розвиватися у всіх пацієнтів, які отримують терапевтичну дозу цього засобу. До і під час кожного циклу терапії ідарубіцином слід оцінювати гематологічні параметри, у тому числі лейкоцитарну формулу. Дозозалежна оборотна лейкопенія і/або гранулоцитопенія (нейтропенія) є переважними проявами гематологічної токсичності ідарубіцину. Ці явища представляють собою прояви найбільш розповсюдженої гострої дозолімітуючої токсичності цього лікарського засобу. Зазвичай розвивається тяжка форма лейкопенії та нейтропенії; також можуть розвинутися тромбоцитопенія та анемія. Кількість нейтрофілів і тромбоцитів зазвичай досягають найнижчого рівня на 10-14-й день лікування; кількість клітин, як правило, повертається до нормальних рівнів упродовж третього тижня. До клінічних наслідків тяжкої мієлосупресії належать підвищення температури тіла, інфекції, сепсис/септицемія, септичний шок, кровотеча, гіпоксія тканин або летальний наслідок.

Вторинна лейкемія. Вторинна лейкемія, з прелейкемічною фазою або без неї, спостерігалася у пацієнтів у зв’язку з лікуванням антрациклінами, в тому числі ідарубіцином. Вторинна лейкемія виникає частіше при застосуванні цих лікарських засобів у комбінації з протипухлинними засобами, які пошкоджують ДНК; при попередньому лікуванні значними дозами цитотоксичних засобів або у випадку підвищеної дози антрациклінів. Ця лейкемія може мати латентний період, який становить від 1 до 3 років.

Вплив на шлунково-кишковий тракт. Ідарубіцин має еметогенну дію. Мукозити (головним чином стоматит, рідше езофагіт), як правило, розвиваються невдовзі після застосування лікарського засобу і в тяжких випадках можуть прогресувати впродовж декількох днів до виразки слизової оболонки. У більшості пацієнтів побічні реакції зникають протягом третього тижня лікування.

При застосуванні ідарубіцину перорально пацієнтам з гострою лейкемією або з наявністю в анамнезі інших захворювань, або якщо пацієнти застосовували лікарські засоби, що призводять до розвитку ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту, інколи спостерігалися випадки розвитку серйозних шлунково-кишкових явищ (таких як перфорація або кровотеча). Лікар повинен оцінити співвідношення користі та ризику застосування ідарубіцину перорально пацієнтам зі шлунково-кишковим захворюванням в активній фазі та з підвищеним ризиком розвитку кровотечі і/або перфорації.

Вплив функції печінки і/або нирок. Оскільки порушення функції печінки і/або нирок може вплинути на розподіл ідарубіцину, то до і під час лікування слід проводити оцінку функції печінки і нирок за допомогою традиційних клініко-лабораторних тестів (із застосуванням у якості індикаторів сироваткового білірубіну і сироваткового креатиніну). У низці клінічних досліджень ІІІ фази лікування було протипоказане за умови, якщо сироваткові рівні білірубіну і/або креатиніну перевищували 2,0 мг %. Для інших антрациклінів дозу, як правило, зменшують на     50 %, якщо рівні білірубіну знаходяться у межах від 1,2 до 2,0 мг % (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Синдром лізису пухлини. Ідарубіцин може спричинити гіперурікемію як наслідок інтенсивного катаболізму пуринів, який супроводжує швидкий лізис пухлинних клітин, індукований лікарським засобом («синдром лізису пухлини»). Після початку лікування слід провести оцінку рівнів сечової кислоти, калію, фосфату кальцію і креатиніну в крові. Гідратація, алкалінізація сечі і профілактика з застосуванням алопуринолу для попередження розвитку гіперурікемії може звести до мінімуму потенційні ускладнення синдрому лізису пухлини.

Імуносупресивні ефекти/підвищена сприйнятливість до інфекцій. Застосування живих або живих атенуйованих вакцин у пацієнтів з порушеним імунітетом внаслідок застосування хіміотерапевтичних засобів, у тому числі ідарубіцину, може призводити до розвитку серйозних або летальних інфекцій. Слід уникати імунізації живими вакцинами пацієнтів, яким застосовують ідарубіцин. Імунізацію можна проводити убитими або інактивованими вакцинами, проте відповідь на такі вакцини може бути зниженою.

Вплив на репродуктивну систему. Чоловікам під час терапії ідарубіцином рекомендується застосовувати методи контрацепції і, якщо це є доречним і доступним, слід проконсультуватися з приводу консервування сперми, оскільки існує можливість розвитку необоротної безплідності, спричиненої терапією.

Інше. Як і при застосуванні інших цитотоксичних засобів, при застосуванні ідарубіцину повідомлялося про розвиток тромбофлебіту і тромбоемболічних явищ, у тому числі легеневої емболії.

Пацієнтів слід попередити про те, що лікарський засіб може спричиняти забарвлення сечі у червоний колір протягом 1-2 днів після застосування.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Ембріотоксичний потенціал ідарубіцину був продемонстрований як під час in vitro, так і in vivo досліджень. Проте достатніх і добре контрольованих клінічних досліджень за участю вагітних жінок не проводили. Жінкам репродуктивного віку лікар повинен порекомендувати уникати вагітності під час лікування і застосовувати належні методи контрацепції. Ідарубіцин слід застосовувати у період вагітності лише тоді, коли потенційна користь від його застосування виправдовує потенційний ризик для плода. Пацієнта слід проінформувати про потенційну небезпеку для плода. Пацієнтам, які бажають мати дітей після завершення терапії, слід порекомендувати спочатку отримати консультацію генетика.

Ідарубіцин може індукувати пошкодження хромосом у сперматозоїдах. Тому чоловіки, які отримують лікування ідарубіцином, повинні застосовувати ефективні методи контрацепції протягом періоду до 3 місяців після лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає ідарубіцин або його метаболіти в грудне молоко людини. Під час застосування ідарубіцину гідрохлориду годування груддю протипоказане.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вплив препарату на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими автоматизованими системами невідомий.

Спосіб застосування та дози.

Зазвичай доза розраховується в мг/м² поверхні тіла. Перорально ідарубіцин можна застосовувати у комбінації з іншими протипухлинними препаратами.

ГНЛЛ. При монотерапії рекомендована доза застосування дорослими становить 30 мг/м² на добу впродовж 3 днів; у комбінації з іншими протилейкемічними засобами – від 15 до 30 мг/м² на добу впродовж 3 днів.

Поширений рак молочної залози. При монотерапії рекомендоване дозування становить 45 мг/м². Розраховану дозу застосовувати в один день або розділяють на 3 послідовні дні (15 мг/м²/добу). Терапію повторювати кожні 3-4 тижні, залежно від гематологічних показників. Дозування           35 мг/м² у вигляді однократної дози можна застосовувати перорально у комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами, приймаючи до уваги дозу інших цитотоксичних засобів.

При застосуванні рекомендованої дози ідарубіцину слід завжди враховувати гематологічний стан пацієнта і дозу іншого цитотоксичного засобу, який застосовується у комбінації з ідарубіцином.

Перед застосуванням слід перевірити цілісність капсул. Капсули слід ковтати з невеликою кількістю води або їжі. Капсули не слід розсмоктувати, розкусувати або розжовувати. Їжа у невеликій кількості не впливає на всмоктування лікарського засобу.

Корекція дози.

Печінкова або ниркова недостатність. Оскільки на підставі обмежених даних неможливо визначити специфічні рекомендації щодо дозування препарату пацієнтам із порушенням функції печінки і/або нирок, слід розглянути можливість зменшення дози пацієнтам з рівнями білірубіну і/або креатиніну в сироватці крові вище 2,0 мг % (див. розділ «Особливості застосування»). Ідарубіцин не слід застосовувати пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки і/або нирок (див. розділ «Протипоказання»).

Діти. Дані відсутні.

Передозування.

Дуже високі дози ідарубіцину можуть спричиняти розвиток гострої міокардіальної токсичності у межах 24 годин і тяжкої мієлосупресії у межах 10-14 днів.

Розвиток відстроченої серцевої недостатності спостерігався протягом декількох місяців після передозування антрациклінів.

За пацієнтами, які отримують лікування пероральним ідарубіцином, необхідно наглядати на предмет можливого розвитку шлунково-кишкової кровотечі і тяжкого ушкодження слизової оболонки.

Пацієнт потребує нагляду протягом щонайменше 6 місяців з моменту передозування, і у випадку виявлення будь-яких ознак кардіотоксичності слід розпочати традиційне лікування.

Побічні реакції.

За частотою побічні реакції поділяються на наступні категорії: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1000 до <1/100); рідко (від ≥1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (не можна встановити на основі доступних даних).